Раз в месяц мы отправляем дайджест с самыми популярными статьями.

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ В ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ ОЗОНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТОКСИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

В.А. Кудрявцев1, П.И. Цапок1, А.В. Шатров2 

1ФГБОУ ВО «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Киров, Россия

2ФГБОУ ВО  Вятский государственный университет, Киров, Россия

 

Математическое моделирование помогает выявить закономерности патологического процесса в печени, определить условия стационарности состояния и оценить его устойчивость. Исследование  параметров динамики отдельных показателей позволило определить границы реактивности органа, выявить наиболее эффективные дозы озона при терапии.

Ключевые слова: математическая модель, реактивность, озонотерапия, эффективная доза.

 

Mathematical modeling helps to reveal the regularities of the pathological process in the liver, to determine the conditions of stationary state and to evaluate its stability. Study of parameters of dynamics of separate indicators allowed us to determine the boundaries of the reactivity of the body to identify the most effective dose of ozone in therapy.

Key words: mathematical model, reactivity, ozone therapy, effective dose.

 

Введение. В основе существующих методов диагностики заболеваний печени и эффективности лечения лежат в основном бинарные методы оценки состояния, такие как установление наличия активности процесса/стабильности или тенденция изменений благоприятная/неблагоприятная [8]. Действительно, вследствие неопределённости ресурса, которым обладает живая система, сложно объективно охарактеризовать состояние органа, спрогнозировать сдвиги и оценить эффективность применения лекарственного средства. Для повышения объективности оценок и постановки диагноза необходимо разработать новые подходы к исследованию состояния печени.

Состояние и ресурс системы, в которой происходят изменения, определяются основными обобщёнными характеристиками её динамики — скоростью и ускорением протекающих процессов. Следовательно, оценка состояния живой системы при диагностике, в данном случае печени, в процессе развития патологии и при определении эффективности лечения, может быть произведена через исследование динамики изменения её отдельных показателей. Реализовать такой подход можно только имея математическую модель, опирающуюся на объективные данные изменения показателей во всём диапазоне действия патогенного фактора, вплоть до терминальной стадии. Комплексный анализ позволяет оценить состояние органа, определить направление сдвигов и создать основу для прогноза [5; 6; 10; 11].

В литературных источниках не приводится описания реальной математической модели, построенной на базе дифференциальных уравнений или полиномиальных представлений, позволяющую исследовать реакцию живой системы в широком диапазоне действия патогенного фактора [2; 3; 7; 9]. Это связано с невозможностью представить такие зависимости в виде гладких функций, так как, степень повреждения оказывает значительное влияние на морфо-функциональное состояния органа, вследствие чего интенсивность и характер ответной реакции живой системы в значительной степени изменяются.

Цель. Используя математическую модель оценить влияние озона на изменение параметров динамики отдельных показателей и определить наиболее эффективные дозы озона при терапии.

Материалы и методы. Экспериментальные исследования проведены на крысах линии Вистар массой 180 – 200 г. Модель токсического гепатита создавалась введением всем животным тетрахлорметана (CCl4), тяжесть повреждения печени моделировалась количеством инъекций CCl4. [4; 5]. Исследования проводили на высоте патологии — через сутки (1 сут) и через 10 суток. С целью терапии отдельным группам животных в течение 10 суток вводился озонированный физиологический раствор в дозах О3: 1, 10 и 100 мкг/(кг массы животного), контрольной группе в течение 10 суток вводили неозонированный физиологический раствор. Материалом для биохимического исследования служила кровь и ткань печени. Исследовали зависимость от степени интоксикации и дозы озона: числа гепатоцитов (ГЕП), относительной плотности соединительной ткани (ОПСТ), числа митозов (МИТ), холестерина плазмы (ХСп), малонового диальдегида (МДА).

Описание математической модели представлено в наших в работах [5; 6]. В её основе лежит аппроксимация экспериментальных данных непрерывными зависимостями вида «f = f(ССl4 которые характеризуют влияние тетрахлорметана на исследуемые показатели {f}. Параметры динамики определялись при помощи производных первого f =f(х)=dfsp/d(CCl4) и второго f» = φ(х)=d2fsp/d(CCl4)2 порядка. При этом следует отметить, что fотражает скорость процесса, а f» – ускорение, это позволяет оценить изменение обобщённой энергии состояния показателя. Для статистической обработки и построения математической модели использовались пакеты программ Microsoft Excel, Statistica 6.0 forWindows и MathСad 14 [1; 9; 12].

Результаты и обсуждение. На рис. 1а и 2а на приведены примеры аппроксимации данных МИТ и ГЕП гладкими зависимостями от числа инъекций CCl4, на рис 1б и 2б зависимости f(х)=d(МИТ)/d(CCl4) и второго φ(х)=d2(МИТ)/d(CCl4)2, отражающие динамику изменения показателей – скорость и ускорение процесса. Зависимости f(х) и φ(х)позволяют определить наличие и устойчивость стационарных точек, границы интоксикации, при которых показатель находится в устойчивом/неустойчивом стационарном состоянии или в процессе перехода из одного состояния в другое. Способ определения и оценки устойчивости стационарных точек и областей стационарности мы приводили в работах [5; 6]. При наблюдении нескольких показателей, такой подход позволяет оценить и состояние органа.

Анализ данных свидетельствует о сложности влиянии доз озона на морфо-функциональные показатели печени (ОПСТ, ГЕП, ХСп, МДА, МИТ ) при токсическом повреждении. Это связано с изменяющейся реакцией живой системы на повреждение, и с тем, что влияние озона оценивается на фоне, вызванного интоксикацией свободнорадикального окисления, нарушения метаболизма, изменённого соотношения тканевых структур и, как следствие, нарушения функциональной активности органа. Убывание абсолютных значений максимумов функций f(х) и φ(х)) свидетельствует, что чувствительность системы к введению CCl4, её реактивность, а, следовательно, энергетический ресурс, с ростом степени интоксикации уменьшаются.

 

Для определения эффективной дозы или области доз мы использовали изменение максимальных значений функции φ(х). Изменение абсолютных значений экстремумов функции φ(х) аппроксимировали (R2 > 0.9) экспоненциальной зависимостью вида: Ф(х) = Ф0 ехр(- βх). Высокая чувствительность функции Ф(х) к изменениям показателя позволяет использовать её для исследования реакции системы на внешнее воздействие, например, на лечение. Для этого определялись параметры λ и S: λ = 1/β  определяет число инъекций CCl4, при котором значение Ф(х) уменьшается в «е» – раз; S площадь криволинейной трапеции S= <![if !vml]><![endif]>, где: x0 и x1 пределы интегрирования – число инъекций CCl4: x0 = 0; x1 = λ; Ф0 значение Ф(х) в точке х=x0. Таким образом: параметр λ – позволяет определить границу реактивности системы, S способность системы обеспечивать стационарность показателя (энергию состояния). 


Рис. 1а

Рис. 1б

Рис. 2а

 

Рис.2б

     

Рис 1 и 2. а). аппроксимации МИТ и ГЕП гладкими зависимостями от числа инъекций CCl4; б). изменения параметров динамики f(х)=d(МИТ)/d(CCl4), — кривая 1 и φ(х)=d2(МИТ)/d(CCl4)2. — кривая 2, в зависимости от числа инъекций CCl4 .

Рис. 3

Рис 4.

Рис.5

Рис. 6

 

Результаты определения влияния доз озона на показатели ХСп, ГЕП, ОПСТ и МДА патологически изменённой печени представлены на рис 3 – 6. Изменения параметров λ и S свидетельствуют о дифференцированном влиянии озона на динамику процессов липопероксидации и морфо-функциональные показатели печени. Изменения параметров λ и S МДА плазмы (МДАп) имели противоположные тенденции, сдвиг границы реактивности в сторону больших значений интоксикации при дозах озона 1 и 10 мкг/кг сопровождался снижением энергии состояния S (Рис. 3), что свидетельствует о повышении устойчивости состояния показателя. Доза озона 100 мкг/кг приводила к обратным изменениям — снижению границы реактивности и росту S. Для ХСп складывалась иная ситуация – одновременный рост λ и S при дозах 1 и 10 мкг/кг и снижение этих параметров при дозе 100 мкг/кг. Это свидетельствует о повышении активности печени в жировом обмене при дозах 1 и 10 мкг/кг и его снижении при 100 мкг/кг, λ показывает в области каких интоксикаций это происходит. Рост λ и S для ГЕП и снижение для ОПСТ позволяет сделать вывод о стабилизирующем действии озона в дозах 1 и 100 мкг/кг на ОПСТ и стимулирующем рост числа гепатоцитов, дозы озона 100 мкг/кг приводила к обратному эффекту.

Таким образом, исследование влияния озона на морфофункциональные показатели, при помощи математического моделирования, позволяет сделать вывод о том, что дозы озона 1 и 10 мкг\кг оказывают стимулирующее влияние на состояние печени, доза 100 мкг/кг обладает уже и повреждающим действием.

Список литературы:

1.        Буреева Н. Н. Многомерный статистический анализ с использованием ППП «STATISTICA». Учебно-методический материал по программе повышения квалификации «Применение программных средств в научных исследованиях и преподавании математики и механики». Н. Новгород: изд-во ННГУ, 2007. – 112 с.

2.        Исаева И.М. Системное моделирование патологических процессов при заболеваниях гепатобилиарной системы. Автореф. дисс. канд. биол.  наук. Тула, 2004. 22 с.

3.        Кирьянов Д.В., Кирьянова Е.Н. Вычислительная физика. М.: Полибук Мультимедиа, 2006. – 352с.

4.        Косых А.А. Соединительная ткань печени в норме, при хроническом гепатите и циррозе в условиях регенерации. Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М., 1992.- 32 с.

5.     Кудрявцев В.А, Косых А.А., Цапок П.И. Инновационный подход к оценке закономерности паталогического процесса в печени // Здоровье и образование в XXI веке. — 2013.- Т. 15. — № 1-4.- С. 163-169.

6. Кудрявцев В.А., Косых А.А., Цапок П.И. Математическое моделирование системно организованных процессов в печени животного при интоксикации тетрахлометаном // Фундаментальные исследования. — 2014 — №5. -. С. 1201-1206.

7. Макаров Л.М. Телемедицина. Основы построения диагностических решений. Учебное пособие. СПб государственный университет телекоммуникаций им. М. А. Бонч-Бруевича. 2002, 95 с.

8.  Новомлинский В.В. Диагностика и лечение очаговой патологии печени: современные технологии и решения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Воронеж, 2007. — 39 с.

9.  Поршнев С.В. Компьютерное моделирование физических систем с использованием пакета Mathсad. Учебное пособие для высших учебных заведений. М:. Горячая линия – Телеком, 2004. – 320 с.

10.    Ризниченко ГЮЛекции по математическим моделям в биологии. Изд-во РХД, М–Ижевск, 2011. — 560 с.

11.    Рубин А.Б. Кинетика биологических процессов // Соросовский образовательный журнал. – 1998. — №10. – С. 88 – 91.

12.    Халафян А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных: учебник для вузов. — 3-е изд.– М.: ООО «Бином-Пресс», 2007. – 512 с.