Раз в месяц мы отправляем дайджест с самыми популярными статьями.

Оксидативный стресс и его роль в формировании дизадаптации и патологии

А.К. Мартусевич1, К.А. Карузин2,3

1ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России, Нижний Новгород

2ООО «Научно-исследовательский центр фармако-эпидемиологических исследований», Москва

3ООО «Акафарм», Москва

 

Abstract

In this analytical review a free radical processes and state of antioxidant systems are summarized as a common term, the oxidative metabolism. It is shown that these reactions are determined with the current level and the interconversion of the different biological radical primarily of active forms of oxygen and nitrogen. These bioradicals is engaging in interaction with each other are able to exert both positive and negative effects. Thus, oxidative stress is one of the most common pathological processes, the nature of which serves as an unbalance condition of pro- and antioxidant systems of blood, organs and tissues. This allows talking about the need for his direct pathogenetic correction, which can be made by specific and nonspecific antioxidant therapy.

 

Key words: oxidative stress, reactive oxygen species, oxidative metabolism, pathology

 

В данном аналитическом обзоре с системных позиций рассмотрены свободнорадикальные процессы и деятельность антиоксидантных систем в рамках единого целого – окислительного метаболизма. Показано, что данная совокупность реакций непосредственно определяется текущим уровнем и взаимопревращением различных биорадикалов, прежде всего активных форм кислорода и азота. Указанные биорадикалы, вступая во взаимодействие друг с другом, способны оказывать как позитивное, так и негативное действие. Таким образом, окислительный стресс является одним из наиболее общих патологических процессов, сущностью которого служит разбалансировка состояния про- и антиоксидантных систем крови, органов и тканей. Это позволяет говорить о необходимости его непосредственной патогенетической коррекции, которая может быть осуществлена средствами специфической и неспецифической антиоксидантной терапии.

 

Ключевые слова: окислительный стресс, активные формы кислорода, окислительный метаболизм, патология

Согласно существующим представлениям, у всех живых организмов свободнорадикальные процессы и деятельность антиоксидантных систем составляют единое целое – окислительный метаболизм, являющийся одним из базовых компонентов обмена веществ и поддерживаемый соответствующими гомеостатическими механизмами [3, 6, 7, 13, 15, 24]. Данная совокупность реакций непосредственно определяется текущим уровнем и взаимопревращением различных биорадикалов, прежде всего активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА) [3, 13, 16, 30]. Указанные биорадикалы, вступая во многочисленные взаимодействия друг с другом, способны оказывать как позитивное, так и негативное действие (рис. 1).

 

Рис. 1. Взаимодействие прооксидантов и антиоксидантной системы клеток и тканей in vivo [6, 7, с изменениями]

 

Характер последнего, которое может провоцировать формирование окислительного повреждения биомолекул [6, 9, 13, 24, 26], непосредственно определяется видом свободного радикала и его источником (табл. 1).

Известно, что в условиях развития большинства патологических процессов имеет место гиперсинтез АФК различной степени выраженности [4, 6, 15, 17]. При этом при целом ряде заболеваний данная тенденция сопровождается быстрым расходованием резервов антиоксидантной системы [7, 14, 18, 21-32].

Указанное сочетание метаболических сдвигов принято называть окислительным (оксидативным) стрессом, рассматриваемым в последнее время как самостоятельный синдром [6, 9, 15]. На молекулярно-клеточном уровне он, в частности, характеризуется отчетливой активацией процессов липопероксидации с последующим изменением свойств биомембран [3] и, как следствие, их дисфункцией [2, 13, 42].

Следует отметить, что нарушение физиологического уровня (интенсивности и скорости) реакций, относящихся к перекисному окислению липидов, служит одной из основных причин клеточной дисфункции [3, 5, 15]. В норме в указанные процессы вступают присутствующие в биологических мембранах и включенные в липопротеины полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) [24, 26, 36]. Действие относительно высоких концентраций активных форм кислорода или азота обеспечивает синтез гидрофобных радикалов, способных к реакциям между собой [10, 13, 16, 31].

 

 

Таблица 1. Классификация биорадикалов, их источники и инициируемые реакции

Биорадикал

Источник генерации

Инициируемые реакции

Первичные радикалы

Семихиноны

Цепи переноса электронов

HQ·+ O2 → Q +·O2- + H+

Супероксид-анион радикал

Фагоциты

O2- + Fe3+→ O2+ Fe2+

Оксид азота (NO)

Эндотелиальные клетки, нейроны и др.

NO·+·O2-→ OONO (пероксинитрит)

Вторичные радикалы

Гидроксильный радикал

H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + HO (реакция Фентона)

 

HOCl + Fe2+ → Fe3+ + Cl + HO·(реакция Осипова)

Окислительная модификация нуклеиновых кислот, инициация липопероксидации

Радикалы липидов

Липопероксидация

Окислительная деструкция мембран, модификация мембранных энзимов

Радикалы антиоксидантов

Липопероксидация

Способны выступать в качестве прооксидантов

Радикалы-метаболиты ксенобиотиков

Яды, токсические соединения, некоторые лекарственные препараты

Образование вторичных радикалов

Фотоиндуцируемые биорадикалы

Хромофоры

Образование вторичных радикалов

 

Рассматривая химизм данного процесса, нужно подчеркнуть, что на первой стадии имеет место атака сопряженных двойных связей ПНЖК гидроксильным радикалом (НО*) и гидропероксидным радикалом (НО2*) с образованием радикалов липидов [15]:

LH + НО* → H2O + L*.

В дальнейшем данный липидный радикал способен взаимодействовать с О2, что приводит к формироваию липопероксид-радикала, который атакует другие молекулы ПЖК [28, 37, 41], инициируя в условиях in vivo цепную реакцию по механизму:

L* + O2 → LO2*

LO2* + LH → LOOH + L*.

Важно отметить, что скорость данных реакций лимитируется количеством субстрата и уровнем функционирования антиоксидантной системы.

Параллельно взаимопревращениями липидов и липидных радикалов происходит реакция части последних с комплексами железа, что приводит к образованию новых биорадикалов, поддерживающих процессы липопероксидации [31]:

 

LOOH + Fe2+ → Fe(III) + OH- + LO*

LO* + LH → LOH + L*.

Синтезирующиеся в этих и других реакциях радикалы липидов, как иные промежуточные продукты перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид, диеновые и триеновые конъюгаты и др.) могут индуцировать окислительную модификацию белков и нуклеиновых кислот [13]. Общим механизмом, интегрирующих указанные процессы служит формирование межмолекулярных «сшивок» с участием альдегидных функциональных групп биомолекул [37]. Подобные нарушения химического состава соединений приводят к невозможности выполнения ими биологической роли [14, 17].

Гипероксидация мембранных липидов угрожает стабильности мебранных структур в целом, отражаясь и на состоянии мембраносвязанных протеинов, в том числе белков с каталитической активностью. Это, в частности, может провоцировать ингибирование таких энзимов, как глюкозо-6-фосфатаза и Na/K-АТФаза, непосредственно обеспечивающие гомеостазирование уровня ионов в клетке [6, 15, 30]. Кроме того, индуированное биорадикалами повреждение мембранных структур приводит к нарушению процессов возбуждения в них, дизрегуляции функцирования ионных каналов, снижает их роль в обеспечении энергопродукции [1-5]. Дополнительно инициируется комплекс изменений деятельности митохондрий, включающий как сдвиги каталитических свойств матриксных энзимов, так и модификация работы электронотранспортной цепи [17, 41].

На тканевом уровне это проявляется в форме воспалительной реакции, нейродегенеративных изменений, онкогенеза и т. д. [31]

Необходимо подчеркнуть, что повреждающее действие биорадикалов обеспечивается не только различными активными формами кислорода, но и пероксинитритом (продуктом их взаимодействия с NO), многократно стимулирующим липопероксидацию в биомембранах и сывороточных липопротеинах, детерминируя повышение атерогенного риска [27, 32].

Интересно, что основные действующие АФК являются короткоживущими соединениями, в том числе – интермедиатами, присутствие которых верифицировать затруднительно. В связи с этим большинство биохимических подходов к оценке интенсивности процессов перекисного окисления липидов – косвенные [4, 11, 17]. Так, одним из наиболее распространенных методов служит исследование уровня стабильного терминального продукта липопероксидации — малонового диальдегида (МДА) [3]. В то же время на концентрацию данного метаболита оказывает влияние и выраженность оксидации отдельных нуклеотидов и аминокислот [11].

Более точным методическим подходом служит изучение биохемилюминесценции, позволяющий в режиме реального времени оценить уровень радикалов липидов при детектировании их свечения в видимой области спектра в спонтанном и Fe-индуцированном режиме [3]. Данный метод основан на использовании реакции Фентона [4, 8]. Кроме того, указанная биофизическая технология дает возможность уточнить текущую общую антиоксидантную активность биосубстрата [3].

В физиологических условиях совокупность антиоксидантных систем позволяет минимизировать и гомеостазировать клеточную концентрацию активных форм кислорода [5, 7, 15], однако при развитии и прогрессировании окислительного стресса ее резервы снижаются за счет двух основных причин [1, 15, 26]. Во-первых, наличие окислительного стресса подразумевает гиперсинтез АФК, который необходимо купировать, расходуя антиоксидантную емкость крови. Во-вторых, существенное повышение концентрации биорадикалов приводит к окислительной модификации самих компонентов антиоксидантной системы, дополнительно редуцируя ее резервы.

В динамике формирования окислительного стресса имеют место окислительные трансформации нуклеиновых кислот, липидных и протеиновых макромолекул [13]. Естественно, что в клетке предусмотрены механизмы репарации данных биомолекул от окислительного повреждения, однако в условиях окислительного стресса их интенсивность значительно меньше скорости образования, что служит мощным фактором их накопления и, следовательно, триггером оксидативного стресса [4, 6, 9, 13, 33, 39].

Несмотря на многочисленность физико-химических агентов, вызывающих окислительный стресс, на первый план в настоящее время принято выдвигать активные формы кислорода, инициирующие свободнорадикальные и самоподдерживающиеся процессы в клетках и тканях in vitro и in vivo [6, 15, 17].

В спектр основных АФК включают супероксид-анион (O2.-), синглетный кислород (1O2), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (ОН’) и др. Известно, что в организме животных и человека наибольшее значение как прооксиданту принадлежит супероксид-аниону, синтезирующемуся в процессе одноэлектронного восстановления молекулярного кислорода [2, 12]. Метаболизм супероксида связан с участием супероксиддисмутазы, трансформирующей соединение в перекись водорода, в свою очередь, преобразующуюся в присутствии ионов двухвалентного железа или одновалентной меди в гидроксильный радикал неэнзимным путем. Гидроксильный радикал следует рассматривать как сильнейший оксидант, имеющий значительный редокс-потенциал (около +1,35 В), вследствие чего потенциально способный к деструкции практически всех биомакромолекул организма [15].

Принципиально по законам химии возможно одноэлектронное восстановление кислорода за счет окисления веществ с редокс-потенциалом ниже или равным -0,15 В [2, 3, 15]. Для этой цели были эволюционно подобраны вещества с повышенным кинетическим барьером по реакции с кислородом. Практически единственным исключением служат многие коферменты и простетические группы энзимов, функционирующие в начале и середине дыхательной цепи, например семихинон кофермента Q (CoQH). Последний в ряде случаев обеспечивает передачу электрона, но не собственному окислителю (цитохрому b1), а молекулярному кислороду [2].

Также нужно подчеркнуть, что АФК способны синтезироваться как при нарушении деятельности цитохрома Р450, так и в результате оксидации отдельных метаболитов [28].

В качестве примера, иллюстрирующего повреждающее действие АФК, можно привести их участие в обеспечении опухолевого роста, включающее следующие пункты [17]:

— активация митоза,

— блокирование межклеточных коммуникаций, тормозящее апоптоз,

— высвобождение из молекулярного депо (ферритина) ионов железа, катализирующих синтез гидроксильных ионов,

— выделение из биомембран свободной арахидоновой кислоты и ее последующая биотрансформация цитохромом Р-450 в ряд высокореактивных соединений.

В современной отечественной и зарубежной литературе присутствуют данные об активации гена c-src под влиянием активных форм кислорода как общем пути реализации действия кислородных биорадикалов, что обеспечивает митогенный эффект и блокирование межклеточных коммуникаций при действии активных форм кислорода реализуется через общее звено посредством активации продукта гена [6, 15].

Постоянно ведутся изыскания в области расшифровки функционального значения гена c-src как основы для поиска рецептора к АФК [15], однако результаты данных исследований не даюn однозначной информации по указанному вопросу.

Окислительная модификация нуклеиновых кислот биорадикалами

Показано, что основным химическим агентом, обеспечивающим окислительную модификацию нуклеиновых кислот, служит гидроксильный радикал, меньший вклад в данный процесс вносит супероксид-анион радикал [13]. При этом гидроксильный радикал обладает многочисленными молекулярными мишенями, среди которых – не только пиримидиновые и пуриновые основания, но и остатки рибозы и дезоксирибозы [6].

Известно, что супероксид-анион радикал селективно реагирует с гуаниновыми основаниями с образованием широкого спектра окисленных форм, а терминальным продуктом данной цепи реакций является общее соединение — 7,8-дигидро-8-гидроксигуанозин [2].

Кроме того, следует подчеркнуть, что процессы окислительной модификации нуклеиновых кислот и липопероксидации взаимосвязаны общими агентами-оксидантами [28].

На основании имеющихся в литературе данных можно заключить, что степень окислительной модификации нуклеиновых кислот внутри клетки неодинакова [15]. Так, ДНК митохондрий способна более активно окисляться, чем данное соединение, локализующееся в ядре клетки, что обусловлено, во-первых, протективной ролью гистоновых белков и, во-вторых, существенно большей действующей концентрацией АФК в первом случае. В частности, при реакции генерируемой дыхательной цепью перекиси водорода с ионами Fe2+ и Сu2+ митохондриальной мембраны формируется гидроксильный радикал, атакующий локализованную здесь нуклеиновую кислоту. Кроме того, перекись-индуцированные повреждения последней могут быть спровоцированы активностью моноаминооксидазы [6].

В свою очередь, нарушения структуры и, следовательно, функциональных свойств митохондриальной ДНК инициируют сдвиги синтеза компонентов дыхательной цепи, приводящие к нарастанию уровня супероксид-анион радикала [7]. Дополнительная стимуляция данного процесса связана с деятельностью эндонуклеаз, инициируемых увеличением внутриклеточной концентрации кальция, имеющей место при развитии оксидативного стресса [10].

Окислительная модификация нуклеиновых кислот ядра активными формами кислорода приводит к формированию различных хромосомных аббераций.

Окислительная модификация белков биорадикалами

Известно, что в условиях окислительного стресса наиболее часто подвергаются окислительной модификации такие аминокислоты, входящие в состав основных белков организма, как лизин, пролин и аргинин [13]. Важно отметить, что это происходит, несмотря на неспецифическое действие биогенных или ксеногенных радикалов на полипептидную цепь. В то же время изменения, индуцируемые активными формами кислорода в белках, затрагивают не только их первичную структуру, но и способны изменять вторичную и третичную структуру протеинов, создавая условия для агрегации последних или даже их фрагментирования [6, 12, 32]. К наиболее подверженным окислительной модификации белкам принято относить протеины, насыщенные SH-группами (например, дегидрогеназы, АТФазы и др.) [37].

Интегрированные представления об особенностях окислительной модификации белков активными формами кислорода и другими биорадикалами отображены в таблице 2 [6, 13, 15].

Следует подчеркнуть, что до настоящего времени анализ окислительной модификации протеинов оставался прерогативой экспериментально-теоретического осмысления проблемы. Многими авторами в его рамках данная совокупность реакций рассматривалась с позиций ингибирования каталитической активности энзимов, а также непосредственного нарушения структуры белков при действии сильных оксидантов [10, 13, 28, 43, 44].

С целью мониторинга выраженности рассматриваемого процесса были разработаны соответствующие лабораторные технологии, основанные на оценке спонтанного окисления протеинов [4, 8]. Наиболее распространенный метод связан с проведением 2,4-динитрофенилгидразинового теста, базирующегося на сродстве к указанному соединению терминальных продуктов свободнорадикальных реакций, образующихся in vivo [17]. При этом синтезируются 2,4-динитрофенилгидразоновые вещества.

Интересно, что в организме принципиально возможна аутостимуляция свободнорадикальных процессов, связанная именно с окислительной модификацией протеинов [13]. В частности, известна физиологически протекающая реакция, катализируемая ксантиндегидрогеназой и реализующаяся путем трансформации ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту – один из биоантиоксидантов неферментного ряда [15]. В условиях окислительного стресса под влиянием активных форм кислорода имеет месть окисление тиогрупп фермента с изменением характера каталитической активности последнего. Трансформация рассматриваемого энзима в ксантиноксидазу приводит к гиперсинтезу ею супероксид-анион радикала, инициирующего увеличение объема свободнорадикальных реакций, «подстегивающих» окислительную модификацию биомакромолекул [26].

 

Таблица 2. Особенности окислительной модификации протеинов биорадикалами

Модифицируемая аминокислота или функциональная группа

Биорадикал

Продукты модификации

Особенности модификации

Цистеин

Гидроксильный радикал, гипохлорит-анион

сульфоновые, дисульфидные связи

S-S-связи

Метионин

ОН, ОСl, Н2О2, О2

сульфоксиды

Вступают в дальнейшие реакции

Гистидин

Супероксид-анион-радикал

2-оксо-гистидин

Образуют поперечные сшивки протеинов

Пролин, аргинин

Широкий спектр АФК

образование полуальдегидов

Образуют поперечные сшивки протеинов

Триптофан

пероксинитрит, гидроксильный радикал

образование 6-нитротриптофана

образование флуоресцентных продуктов

Фенилаланин

гидроксильный радикал

образование битирозольных радикалов

Тирозин

Активные формы кислорода, оксид азота, гипохлорит-анион

нитрирование, хлоринирование или образование битирозиновых сшивок

ингибирование передачи клеточного сигнала через тирозинкиназу посредством блокирования фосфорилирования тирозина

Терминальные аминогруппы протеинов

Гипохлорит-анион

образование белковых карбонилов

легко образуют поперечные сшивки

 

Иной механизм окислительной модификации белков обусловлен влиянием свободных радикалов на протеины, содержащие металлы с переменной валентностью [7, 13, 27]. В этом случае при развитии окислительного стресса происходит перекись-зависимый синтез гидроксильного радикала, в свою очередь реагирующего с аминокислотами активного центра энизма, что может индуцировать его ингибирование вплоть до инактивации. Например, у мышей, имеющих мутации супероксиддисмутазы, развивается прогрессирующее нарушение деятельности митохондриального комплекса I, энзимов с серножелезистыми кластерами, сукцинатдегидрогеназы и др., ингибируя функционирование цикла Кребса и нарушения электронотранспортной цепи [37].

Окислительной модификации также подвергаются карбоксильные группы протеинов, преобразующиеся под влиянием биорадикалов в карбонильные с дальнейшим реагированием с аминогруппами [15]. Эта совокупность процессов инициирует образование оснований Шиффа и, следовательно, формированию многочисленных поперечных сшивок белковый макромолекул с изменением их активности.

Кроме вышеперечисленного, аналогичные процессы (прежде всего, химическое сшивание) при прогрессировании оксидативного стресса имеют место в результате гликирования протеинов [13].

Влияние оксидативного стресса на процессы апоптоза

На сегодняшний момент неоспоримым является факт облигатного участия активных форм кислорода с свободнорадикальных реакций в апоптозе [19, 30]. При этом, в частности, предполагается, что при реализации апоптоза выявляются клетки с чрезмерно повышенной концентрацией АФК. В то же время роль и значимость АФК остается дискутабельной, что связанно с возможностью реализации данного каскада реакций в анаэробных условиях, индуцирующих генез биорадикалов [33]. На основании нефизиологичности указанных условий протеканий реакций гипотеза о вторичной роли оксидативного стресс в инициации апоптоза следует считать несостоятельной [35].

Анализ имеющихся в литературе сведений однозначно свидетельствует о значимости у активных форм кислорода выраженного метаболического эффекта апоптоза, ассоциированного, в частности, с генетическими нарушениями НАДФазы [15]. Это приводит к существенной редукции апоптоза нейтрофилов, в свою очередь обуславливающих образование хронических гранулем, а также незавершенности воспалительного процесса [7, 18, 36].

В последние десятилетия подробно исследуется характер участия активных форм кислорода (синглетного кислорода, гидроксильного радикала, перекиси водорода, оксида азота и др.) в инициации и прогрессировании апоптоза [15]. Неоспоримо, что процессы синтеза АФК протекают постоянно во всех аэробных клетках, находясь под контролем антиоксидантной системы [1, 10, 30]. Установлено, в частности, что при гипоксических состояниях инициированный глюкокортикоидными гормонами апоптоз тимоцитов выраженно ингибируется [44]. Напротив, при непосредственном действии перекиси водорода, оксида азота, пероксинитрита, радиационного и ультрафиолетового излучений, а также фармакологических соединений имеет место стимуляция процессов апоптоза [26]. Следует отметить, что индукция данного процесса сопряжена с ингибированием деятельности антиоксидантных систем. На данном фоне клетки, исходно характеризующиеся недостаточностью антиоксидантных резервов, в максимальной степени подвержены апоптозу, что детерминирует отчетливое протективное действие соединений с антиоксидантной активностью на указанный процесс [18]. Несмотря на приведенные сведения, характер, особенности и патогенетическая значимость связи запрограммированной гибели клеток и модуляции уровня активных форм кислорода продолжает исследоваться [19]. Одновременно не установлена очередность событий в связке «апоптоз – оксидативный стресс».

Роль окислительного стресса в формировании патологии человека

Известно, что в патогенезе более чем 100 заболеваний организма человека и животных принимает участие окислительный стресс, трактуемый как синдром основного заболевания (рис. 2) [6, 15]. На этом основании указанные процессы, включающие инициацию липопероксидации, стимуляцию свободнорадикальных реакций, денатурацию протеинов и ДНК, принято рассматривать как свободнорадикальную патологию [7]. Базисным метаболическим сдвигом последних является резкое смещение баланса про- и антиоксидантных систем в сторону оксидантов [2, 3].

 

Рис. 2. Многообразие патологии, ассоциированной с развитием окислительного стресса

 

Как уже было указано, синтезирующиеся биорадикалы способны активировать вторичные реакции, вызывать окислительную модификацию биомакромолекул (прежде всего – протеинов и ДНК) и стимулировать липопероксидацию, оказывая негативное влияние на функционирование клеток организма. Эти нарушения приводят к полной или частичной деградации молекулярных мишеней АФК либо изменению их свойств, приводя к формированию относительно стабильных метаболитов, которые могут быть использованы в качестве индикаторов интенсивности окислительного стресса и, соответственно, скорости протекания свободнорадикальных реакций [13, 15]. Наиболее часто для решения данного круга задач применяют оценку уровня продуктов липопероксидации, липопротеинов плазмы крови (диеновых и триеновых конъюгатов, гидроперекисей дипидов), а также ряда альдегидов, в первую очередь – малонового (МДА) [4, 8, 17].

В экспериментальных исследованиях для оценки механизмов инициации свободнорадикальных реакций могут быть, в частности, использованы циклы «ишемия – реперфузия» [5-7, 16].

Заключение

Таким образом, окислительный (оксидативный) стресс является одним из наиболее общих патологических процессов, сущностью которого служит разбалансировка состояния про- и антиоксидантных систем крови, органов и тканей. Это позволяет говорить о необходимости его непосредственной патогенетической коррекции, которая может быть осуществлена средствами специфической и неспецифической антиоксидантной терапии.

Учитывая многообразие радикалов, которые способны модифицировать состояние биомакромолекул, а также принадлежность атакующих агентов как к кислородным, так и к иным (активные формы азота, хлора и др.), представляется логичным обобщить понятия «окислительный стресс», «нитрозативный стресс», «галогенизирующий стресс» и др. в форме интегрального понятия «биорадикальный стресс».

Список литературы

  1. Бобырев В.Н., Почернява В.Ф., Стародубцев С.Г. с соавт. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей — основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. Т. 57, №1. С. 47-54.
  2. Богач П.Г., Курский М.Д., Кучеренко Н.Е., Рыбальченко В.К. Структура и функции биологических мембран. К.: Вища школа, 1981. 336 с.
  3. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. 252с.
  4. Дементьева И.И. Лабораторная диагностика и клиническая оценка нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии. Москва, 2007. 161 с.
  5. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вестник РАМН. 1995. №6. С. 53-60.
  6. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: Наука, 2001. 340 с.
  7. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. К.: Морион, 2004. 160 с.
  8. Камышников В.С. Карманный справочник врача по лабораторной диагностике. Минск: Бел. навука, 2002. 463 с.
  9. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи современной биологии. 1993. №4. С. 456-470.
  10. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. с соавт. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестник РАМН. 1999. №2. С. 15-22.
  11. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней. Москва: МЕДпресс, 2006. 208 с.
  12. Кондрашова М.Н. Отрицательные аэроионы и активные формы кислорода // Биохимия. 1999. Т. 64, №3. С. 430-432.
  13. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113, вып. 1. С. 107-122.
  14. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии. 1990. Т. 110, вып. 1(4). С. 20-33.
  15. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А. с соавт. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М., 2006. 556 с.
  16. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. Т. 3. С. 4-10.
  17. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. 435 с.
  18. Anderson R., Lukey P.T., Theron A.J., Dippenaar U. Ascorbate and cysteine-mediated selective neutralisation of extracellular oxidants during N-formyl peptide activation of human phagocytes // Agents and Actions. 1987. Vol. 20, N1/2. Р. 77.
  19. Bendich A., D’Apolito P., Gabriel E., Machlin I.J. Modulation of the immune system function of guinea pigs by dietary vitamin E and C following exposure to oxygen // Fed. Proc. 1983. Vol. 42. Р. 923.
  20. Bendich A., Machlin I.J., Scandurra O. et al. The antioxidant role of vitamin C // Adv. in Free Radical Biology & Medicine. 1986. Vol. 2. Р. 419.
  21. Burton G.W., Ingold K.U. Beta-carotene: an unusual type of antioxidant // Science. 1984. Vol. 224. Р. 569-573.
  22. De Whalley C.V., Rankin S.M., Hoult J.R.S. Flavonoids inhibit the oxidative modification of low density lipoproteins by macrophages // Biochem. Pharmacol. 1990. Vol. 39. P. 1743-1750.
  23. Delorenze G.N., McCoy L., Tsai A.-L. et al. Daily intake of antioxidants in relation to survival among adult patients diagnosed with malignant glioma // BMC Cancer. 2010. Vol. 10. P. 215.
  24. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radical Biol. Med. 1992. Vol. 13. P. 341-390.
  25. Evans R.M., Currie. L., Campbell A. The distribution of ascorbic acid between various cellular components of blood, in normal individuals, and its relation to the plasma concentration // Brit. J. Nutr. 1982. Vol. 47. Р. 473.
  26. Frei B. Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press, 1993.
  27. Frei B., Gaziano J.M. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. Р. 2135-2145.
  28. Frei B., Stocker R., Ames B.N. (1988) Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988.Vol. 85. Р. 9748-9752.
  29. Fukuzawa K., Inokami Y., Tokumura A. et al. Rate constants for quenching singlet oxygen and activities for inhibiting lipid peroxidation of carotenoids and alpha-tocopherol in liposomes // Lipids. 1 Vol. 33. P. 751-756.
  30. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy // Lancet. 1984. Р.1396-98.
  31. Halliwell B.J., Cutteridge M.C. Free radicals in Biology and Medicine. Third edition. Oxford: Oxford University Press, 1999. 937 р.
  32. Hardy P., Dumont I., Bhattacharya M. et al. Oxidants, nitric oxide and prostanoids in the developing ocular vasculature: a basis for ischemic retinopathy // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 47. P. 489–509.
  33. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. 1988. 551. Р. 17-33.
  34. Liebler D.C. Antioxidant reactions of carotenoids // Ann. NY. Sci. 1993. Vol. 691. Р. 20-31.
  35. Lorenzo Y., Azqueta A., Luna L., et al. The carotenoid β-cryptoxanthin stimulates the repair of DNA oxidation damage in addition to acting as an antioxidant in human cells // Carcinogenesis. 2008. Vol. 30, № P. 308-314.
  36. Lynch S.M., Morrow J.D., Roberts L.J. II, Frei B. (1994) Formation of non-cyclooxygenase-derived prostanoids (F2-isoprostanes) in plasma and low density lipoprotein exposed to oxidative stress in vitro // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 93. Р. 998-1004.
  37. Pryor W.A. Free radicals and lipid peroxidation: what they are and how they got that way // In: Frei B. (ed.) Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press. 1994. Р. 1-24.
  38. Retsky K.L., Freeman M.W., Frei B. Ascorbic acid oxidation product(s) protect human low density lipoprotein against atherogenic modification // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. Р. 1304-1309.
  39. Stahl W., Sies H. Antioxidant effects of carotenoids: implication in photoprotection in humans // In: Handbook of anti-oxidants. Cadenas E, Packer L. – N.Y.: Marcel Dekker, 2002. P. 223–233.
  40. Stahl W., Sies H. Effects of carotenoids and retinoids on gap junctional communication // Biofactors. 2001. Vol. 15. P. 95–98.
  41. Stocker R., Frei B. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma // In: Sies H. (ed.) Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London: Academic Press. 1991. P. 213-243.
  42. Stocker R., Glazer A.N., Ames B.N. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin // PNAS. 1987. Vol. 84. P. 5918-5922.
  43. Theron A., Anderson R. Investigation of the protective effects of the antioxidants ascorbate, cysteine, and dapsone on the phagocyte-mediated oxidative inactivation of human 1-protease inhibitor in vitro // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. Vol. 132. Р. 1049.
  44. Yilmaz T., Kogan E.G. The role of oxidants and antioxidants in adenoid hypertrophy in children // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2004. Vol. 68, N8. P. 1053-1058.