Раз в месяц мы отправляем дайджест с самыми популярными статьями.

ОЗОНОВАЯ, КСЕНОНОВАЯ И ОЗОНО-КСЕНОНОВАЯ ТЕРАПИЯ. ОБЗОР

Е.И. Назаров

Азиатско-Европейский союз озонотерапевтов
Одесса, Украина

Введение

Этот краткий обзор посвящён теме применения медицинских газов. Медицинскими называют газы кислород, озон, водород, окись и двуокись углерода, сероводород, сероуглерод, закись азота, гелий, аргон, криптон, ксенон, радон [1]. Некоторые из перечисленных газов уже используются в практической медицине (кислород, озон, закись азота, ксенон, радон). Остальные являются предметом научных исследований в области физиотерапии, бальнеологии, биохимии, срочной медицинской помощи и др. [2,3,4]. С химической точки зрения медицинские газы могут быть окислителями (озон, закись азота), восстановителями (водород, сероводород) или инертными веществами (благородные газы).  В  [5] выдвинуто предположение, что названные газы отличает наличие антиоксидантных свойств. Однако, это не единственный признак, который характерен для медицинских газов. Возьмём,  например, озон и ксенон. Трудно найти два других вещества, химические свойства  которых различались бы столь сильно. Однако, фармакологические свойства  этих веществ очень близки (

Рис. 1) [6,7]. Таблица отражает фармакологические свойства названных веществ,  взятых при низких дозировках. Для озона «терапевтическое окно» соответствует дозировкам1-20 мкг/кг при  парентеральном пути введения в организм. Для ксенона описанные эффекты наблюдается при относительно низком (1/10-1/3 от минимальной анестетической концентрации (МАК)) содержании инертного газа в дыхательной смеси. Увеличение дозировок ксенона и озона даёт совершенно различные результаты – наркотическое состояние  и окислительная интоксикация, соответственно.

Рис. 1. Спектр фармакологической активности ксенона и озона

Таким образом,  при высоких дозировках ксенон и озон проявляют свойства, прямо или косвенно связанные с их химической природой. Какова же причина парадоксального сближения  фармакологического спектра ксенона и озона при низких дозировках? В настоящий момент ответ на этот вопрос отсутствует, хотя практика использования озона и ксенона в медицине насчитывает не один десяток лет и даже привела к появлению устойчивых терминов озонотерапия и ксенонотерапия [6,7]. Нобелевский лауреат Лайнус Поллинг считал ксеноновую анестезию ключом к пониманию феномена анестезии как такового [8]. Основанием для такого вывода Поллинг считал сочетание анестетических свойств с химической инертностью ксенона. Это сочетание девальвирует  роль химических реакций в реализации анестетического действия, тем самым концентрируя внимание на системных, в том числе, структурных изменениях  в биологических мембранах, клетках и в организме в целом. Представляется, что такой подход может быть полезен и для понимания терапевтического действия благородных газов, с одной стороны, и озона, с другой. Иначе говоря, физиологические эффекты ксенона могут  стать ключом к пониманию системных эффектов озона. В обзоре также рассматриваются данные о биологическом действии низших гомологов ксенона – криптона, аргона и гелия.

 

Физиологическая активность инертных газов

Обычно гомологические ряды физиологически активных химических веществ имеют характерные фармакологические свойства. В связи с растущим интересом к применению благородных газов в медицине возникает вопрос: можно ли говорить о едином типе фармакологической активности этих газов? Рассмотрим в сравнительном плане важнейшие характеристики инертных газов и основного компонента воздуха – азота, также инертного при нормотермических условиях (Рис. 2). Инертные газы можно условно разделить на две подгруппы – лёгких (гелия и неона) и тяжёлых — (криптона и ксенона). При этом аргон занимает промежуточное положение, близкое по физико-химическим свойствам к азоту (Рис. 2). Левее аргона в ряду He, Ne, Ar, Kr, Xe нарастают свойства, способствующие функции внешнего дыхания, – снижается плотность газа, увеличивается коэффициент диффузии. Это снижает затраты мышечной энергии за счёт уменьшения перепадов давления и  сопротивления дыханию, а также усиливает массоперенос газа в бронхиолах, диффузию кислорода и углекислого газа во внутриальвеолярном пространстве, улучшая газообмен  и кислотно-щелочное равновесие крови. Справа от аргона наблюдается обратная картина – плотность нарастает, а коэффициент диффузии падает.  С другой стороны, справа от аргона нарастает липофильность газа, которая обыкновенно коррелирует с анестетическими свойствами веществ, и закономерно снижается критическое давление, требуемое для проявления анестезии. Левее аргона, эти параметры изменяются в противоположном направлении. Таким образом, полная или частичная замена азота на инертные газы в ряду He, Ne, Ar, Kr, Xe  будет приводить к возрастанию анестетической способности смеси при прогрессирующем отрицании качеств способствующих внешнему дыханию. При замене азота на эти же газы в ряду Xe, Kr, Ar, Ne, He  будут повышаться качества смеси, способствующие внешнему дыханию при прогрессирующем отрицании её анестетических свойств. В соответствии с этим, наивысшее выражение качеств, способствующих внешнему дыханию (при минимуме анестетических свойств), должно наблюдаться при замене азота на гелий, а наивысшее выражение анестетических свойств (при минимуме качеств, способствующих внешнему дыханию) — при замене азота на ксенон.

Таким образом, о едином механизме физиологического действия инертных газов можно говорить только в диалектическом смысле, подобно констатации сочетания галоидных и металлических  свойств элементов Периодической системы. Практически же, анестетические свойства гелия столь малы, что ими можно пренебречь, и терапевтические свойства этого газа полностью определяются его влиянием на функциональное состояние дыхательного аппарата. Аналогично, физиологические свойства ксенона следует искать среди молекулярных феноменов, характерных для анестетиков

  Рис. 2. Физико-химические свойства инертных газов и азота

Приведенные выше соображения приходится постоянно иметь в виду для воссоздания по литературным данным возможно более полной картины физиологической активности инертных газов.

Краткая история внедрения ксенона в медицину

Слово «ксенон» происходит от греческого  ξένος ­ “странный”. Ксенон был открыт как примесь к криптону в 1898 г. английским химиками У. Рамзаем и М. Траверсом. Ксенон существует в виде 9 изотопов, наиболее распространённым из которых является Xe 132. Плотность ксенона 5.39 г/л, температура кипения и плавления ­108.1º С и ­111,7º С. Ксенон производится по криогенной технологии методом фракционирования газовых  остатков, образующихся при получении жидкого кислорода для нужд металлургии. Ксенон — весьма редкий элемент, при нормальных условиях 1000 м3 воздуха содержат около 87 см3 ксенона. Наркотические свойства ксенона были предсказаны в 1941 г. советским учёным – профессором кафедры фармакологии Военно-морской медицинской академии Н.В. Лазаревым [9]. Изучая зависимость давления инертных газов, потребного для проявления наркотического эффекта, и  их атомного веса (гелий>100 атмосфер, аргон – 16­18 атмосфер, криптон – 3.5 атмосфер), учёный предположил, что ксенон может вызывать наркоз при атмосферном давлении. Н.В. Лазарев экспериментально доказал своё предположение, вызвав наркотическое состояние лабораторной крысы в атмосфере, содержащей 67% ксенона и 33% кислорода. О наркотическом действии ксенона Н.В. Лазарев доложил в 1946 г. на заседании Ленинградского научного общества. Результаты исследований Н.В. Лазарева были обобщены в [10]. В 1946 году наркотические свойства газовых смесей (78% Xe, 22% O2) были описаны группой американских исследователей под руководством J. H. Lawrence в опытах на лабораторных мышах [11]. Через 5 лет наркотизирующие свойства ксенона были показаны на добровольцах [12]. В этой работе американские исследователи S. Cullen и E. Gross показали на примере двух испытуемых (мужчины 81 лет и женщины 38 лет), что ингаляция смесью 80% ксенона и 20% кислорода вызвала полноценную анестезию через 3 и 5минут соответственно. В[13] показано, что ксенон как анестетик превосходит закись азота в 1.5 раза (МАК для ксенона и закиси азота составляет 71% и 104% соответственно). Ксенон является инертным газом и в связи с этим не подвергается метаболизму в организме. Сведения о фармакокинетике ксенона пока очень скромны и ограничиваются данными о времени, необходимом для развития  (3­5 минут)  и прекращении (2 минуты) анестетического действия, при ингаляции ксенон ­ кислородной смесью 60:40 или 70:30% [12]. МАК ксенона определяется как  71% [13], 63% [14], 55­65% [15]. Возможной причиной такой вариации является известная зависимость МАК от ряда факторов, включая температуру, электролитный баланс и возраст. Например, согласно [16] МАК снижается на 6% на каждые 10 лет увеличения возраста пациента. Считается, что лёгкие пациента освобождаются от 95% объёма ксенона в течение первых нескольких дыхательных экскурсий после завершения ингаляции[17]. В дальнейшем элиминация ксенона из организма продолжается до достижения альвеолярной концентрации, равной 33%, при которой концентрация ксенона в мозге снижается до уровня, соответствующего пробуждению [18]. Систематические исследования применения ксенона в практике анестезии были развёрнуты в СССР, а затем в России в конце восьмидесятых  – начале девяностых годов. Первые диссертации о технике ксенонового наркоза появились в России в 1993 году. В 1999 году приказом Министерства Здравоохранения РФ № 363 медицинский ксенон был разрешён к применению в качестве средства для ингаляционной общей анестезии. К 2012 году в России было проведено более 10000 операций с применением ксенона [19]. Ксенон не проявляет токсичности ни в остром, ни в хроническом опыте на мелких и крупных животных [20]. Он не обладает тератогенным и мутагенным эффектом, не имеет эмбриотоксического действия, лишён аллергенности и канцерогенности и обладает умеренным иммуностимулирующим действием [21], и не влияет на функцию внешнего дыхания [22]. Официальное признание ксенона в качестве анестетика и последующее клиническое применение ксенона обнаружило целый ряд физиологических эффектов ксенона, раскрывающих перспективы его терапевтического применения как эффективного средства для купирования абстинентного синдрома [23]  и  применения постксеноновой терапии в комплексном лечении соматических больных [24].

Анестетическое действие ксенона

Ксенон как и остальные анестетики  характеризуется высокой растворимостью  в неполярных веществах при низкой растворимости в полярных. Так, растворимость Хе в оливковом масле составляет 1700 см3/л, против 85 см3/л для воды. При этом коэффициент распределения в системе кровь ­ газ составляет 0,115 [25], что выгодно отличает ксенон от наиболее распространённых анестетиков N2O (0,47), севофлюрана (0,65) и десфлюрана (0,42). Низкое значение коэффициента распределения предоставляет анестезиологу возможность управлять стадиями наркоза с минимальной временной задержкой, а также обеспечивает быструю элиминация анестетика из организма пациента после прекращения ингаляции. Другим важным преимуществом ксеноновой анестезии является минимальное влияние на гемодинамику. Сравнение анестезии закисью азота и ксеноном, проведенное на группах пациентов, соответствующих  классу I и II ASA, показало, что ксенон незначительно влияет на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, артериальное парциальное давление кислорода и углекислого газа.  Показано также, что ксенон, в отличие от закиси азота, не увеличивает уровень адреналина и кортизола в крови. Авторы делают вывод, что гемодинамические, нейрогуморальные и антиноцицептивные  свойства ксенона значительно превышают таковые закиси азота [26]. Это позволяет  проводить более обширные и тяжёлые операции или расширять показания к эндоскопическому доступу в операциях, требующих особого положения тела (положение Тренделенбурга) [27]. В 2010 году начаты исследования применения ксеноновой анестезии при хирургических вмешательствах у детей, проведенные по разрешению Министерства Здравоохранения РФ. В ходе исследования были проведены 63 абдоминальных операций, 18 реконструктивно­пластических, 16 нейрохирургических с использованием масочной, ларингомасочной и эндотрахеальной видов анестезий. Средняя продолжительность анестезии — 118 минут. Концентрация медицинского ксенона (марки КсеМед®) — 60­67%. Группа – 107 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. Клинические, биохимические, кардиографические и гемодинамические исследования в группе показали, что общая анестезия с использованием ксенона обеспечивает эффективную защиту ребёнка от операционной травмы, является безопасной, легко управляемой и может с успехом использоваться в педиатрической анестезиологии [28]. Высокая управляемость ксенонового наркоза вместе с минимальными гемодинамическими эффектами обеспечивает раннее и комфортное послеоперационное пробуждение пациентов. Ещё одним положительным свойством ксенона является низкое значение MAК-пробуждения, при которой пациент открывает глаза по вербальной команде. Значение MAК пробуждения для ксенона составляет 33%, в то время как для закиси азота — 63% [29].  В [30] приводятся требования, которые предъявляет современный уровень развития анестезиологии к «идеальному анестетику». Автор считает, что для «идеального анестетика» должно быть характерно:

а) вызывает быструю и комфортабельную индукцию 

б) длительность анестезии должна быть легко контролируема 

в) глубина анестезии должна быть легко измеряема и изменяема 

г) способ введения препарата должен быть максимально прост 

 д) препарат по возможности не должен иметь побочных эффектов 

е) у препарата не должно быть токсических метаболитов 

и) выведение препарата не должно быть связано с функцией печени или почек 

ж) действие препарата должно быть достаточно специфичным 

з) препарат должен обладать достаточной широтой терапевтического действия. 

Ксенон отвечает  перечисленным признакам «идеального анестетика» по всем пунктам, за исключением пункта «г», касающегося методологии осуществления ингаляционного наркоза с использованием закрытого дыхательного контура, вызванного высокой стоимостью ксенона. Если не считать высокой себестоимости ксеноновой анестезии, которая может быть резко снижена  применением методов рециклинга (см. раздел «Аппаратное обеспечение ксеноновой  анестезии и терапии»), в настоящее время ксенон рассматривается как идеальный ингаляционный анестетик, или анестетик 21 века [31,32]. Согласно принятым в РФ Методическим рекомендациям [21], ксеноновая анестезия может быть использована:

  • в общей хирургии, урологии, травматологии, ортопедии, неотложной хирургии, особенно у больных с сопутствующими заболеваниями сердечно­сосудистой системы, находящихся в группе высокого риска
  • в нейрохирургии центральной и периферической нервной системы, в особенности при использовании микрохирургической техники, когда необходим словесный контакт с пациентом для дифференциации чувствительных и двигательных пучков при операциях на нервных стволах
  • в детской хирургии в масочном и эндотрахеальном вариантах
  • в акушерстве и оперативной гинекологии (оперативное родоразрешение, аборты, расширенные операции в гинекологии, диагностические исследования, обезболивание родов)
  • при болезненных манипуляциях, перевязках, биопсиях, обработке ожоговой поверхности
  • с лечебной целью при снятии болевого приступа (при травматическом шоке, при стенокардии, инфаркте миокарда, почечной и печёночной колике), а также при моторной афазии, лечении дизартрии, снятии эмоционального стресса и других функциональных неврологических расстройств
  • ксенон может быть использован как в варианте мононаркоза при сохранении спонтанного дыхания, так и в сочетании с различными внутривенными средствами анестезии.

Последовательное развитие стадий анестезии связано с закономерным ростом концентрации ксенона в тканях и различной чувствительностью нервных образований различной локализации к ксенону. Наибольшей чувствительностью к ксенону обладают нейроны серого вещества, задние корешки и желатинозная субстанция спинного мозга. Чувствительность этих тканей такова, что достигается заметный уровень анестезии при концентрации ксенона всего 0.5% [33]. Отражением связывания ксенона в нервных структурах спинного мозга являются явления парестезии и гипоалгезии. Это первая стадия анестезии. Она сопровождается периферической парестезией, онемением кожи, вялостью и слабостью в ногах, чувством давления в эпигастральной области и разлитой тяжестью во всем теле. Отмечается шум в ушах, ощущение сдавления головы. Появляется чувство опьянения, дискоординации. Сознание сохраняется ясным, дыхание равномерное, кожа тёплая сухая, пульс слегка учащён, нарастает гипоалгезия. Порог боли увеличивается в 2 раза. Дальнейший подъём уровня ксенона в тканях включает реакцию структур ствола мозга. Клиническим подтверждением этого являются функциональные сдвиги в работе ретикулярной формации, центров кровообращения и дыхания ­ гиперпноэ, брадикардия, эйфория, логорея. Это вторая стадия анестезии. В этой стадии анальгезия продолжает усиливаться. Болевой порог возрастает в 3 раза. Отмечается прилив радостных эмоций, ощущения блаженства. Постепенно нарастает скованность, заторможенность, дизартрия, причиной которой является торможение языкоглоточного нерва. Мышечный тонус повышается. Дыхание углубляется, становится неравномерным. На этой фазе возможны эпизоды сновидений, пациенты с лабильной психикой могут впадать в состояние грусти и плача. Кожа сухая, тёплая, розовая. АД несколько повышено, пульс учащён. Продолжение ингаляции затрагивает гипоталамус и зрительный бугор. Это третья стадия развития ксеноновой анестезии ­ полной аналгезии и частичной амнезии. В начале третьей стадии на фоне полной аналгезии происходит стабилизация параметров кровообращения и восстанавливается автоматизм дыхания. ЭЭГ и BIS­ спектральный индекс соответствуют 60­ 70% седации, что близко к естественному сну. На первой фазе третьей стадии сознание сохранено, для второй характерны провалы в сознании и требуется контроль врача анестезиолога. Третья стадия анестезии переходит в четвертую стадию – состояние полной анальгезии и амнезии. Соответствует 1 уровню хирургической стадии эфирного наркоза (по Гиделу). Сознание утрачивается, исчезают глоточные и роговичные рефлексы. Зрачки суживаются. Дыхание ритмичное. Тонус мышц снижается, челюсть западает. АД и пульс нормализуются. Кожа сухая, розовая, тёплая. Пациент не реагирует на хирургическую манипуляцию. Первая стадия развивается с первой минуты. Вторая стадия начинается с 2 ­ 3 минуты, 3­4 стадии завершаются на 5 ­ 6 минуте ингаляции смеси состоящей из 70% ксенона и 30% кислорода [19,33,21]. Время наступления описанных четырёх стадий ксеноновой анестезии отражает динамику его  накопления в возбудимых образованиях спинного и головного мозга  при концентрации ксенона в дыхательной смеси равной 70%. При использовании более низких концентраций инертного газа эти же стадии достигаются за большее время. По истечении этого времени, достигнутое состояние остаётся стабильным в течение неопределённого  времени, что открывает возможности использования первой и второй стадии ксеноновой анестезии в целях обезболивания и снятия нервно­психического напряжения при хирургическом вмешательстве.

В этом случае ксенон применяют в послеоперационном периоде, на этапе снижения анальгетического действия инъекционных анестетиков. Авторы показали, что 3­5 минутная ингаляции газовой смесью, содержащей ксенон в концентрации 25%, снижает с третьей минуты ингаляции, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале  (VAS) с 68,8±12,7 до 22,2±6,6. Продолжительность эффекта составляет 2,8±1 час [34].

При прекращении ингаляции ксенона происходит быстрая элиминация анестетика из организма, и при достижении 33% концентрации ксенона в выдыхаемом воздухе наступает пробуждение, сопровождающееся приятными ощущениями на фоне пролонгированной анальгезии [35]. Разумеется, практическое использование ксеноновой анестезии, как и всякая практика, сопряжено с массой технических и методологических проблем, важнейшей из которых является проблема накопления «третьего» газа — азота, метана, этанола, ацетона и прочих газообразных метаболитов» при многочасовых хирургических операциях [36]. Учитывая, что МАК ксенона приближается к 70%, а количество «третьего газа» в многочасовой операции может составлять 15 — 25%, очевидно, что анестезиолог,  поставленный в условия выбора гипоксии или пробуждения пациента, естественно будет вынужден продуть дыхательную систему кислородом с предварительным переходом на внутривенный вариант анестезии. Ксенон, находившийся в контуре, при этом будет потерян, а анестезиолог будет вынужден в срочном порядке  решать множество проблем, вызванных прямой сменой газообразного анестетика на внутривенный и наоборот.   С технической точки зрения проблема не представляется неразрешимой, и можно надеяться, что новые поколения аппаратов для анестезии оставят эти проблемы в прошлом.

Применение благородных газов в терапии

Основной массив литературы по терапевтическому применению благородных газов относится к описанию клинических эффектов ксенона. Учитывая высокую стоимость ксенона, первоочередным вопросом, предваряющим применение ксеноновых ингаляций,   является вопрос о «терапевтическом окне» концентрации ксенона в дыхательной смеси. В [37] при определении «терапевтического окна» основывались на значении МАК ксенона для грызунов и человека, а также на величине пороговой концентрации ксенона для купирования поражений нервных клеток в результате окклюзии средней мозговой артерии (MCAO). Учитывая, что  пробуждение от ксенонового наркоза у крыс  происходит при содержании ксенона – 86%[38], у человека —  33% [39], а нейропротективная концентрация ксенона, полученная на модели MCAO,  оценивается как 50%, можно предполагать, что  смесь ксенона 19% и кислорода 81% будет эффективна при лечении ишемических инсультов. Аналогично, опираясь на эмпирические соотношения между временным окном возможностей нейропротекции для грызунов и людей, авторы оценивают этот интервал времени в 8-12 часов после инсульта.

Применение ксенона, криптона и аргона в неврологии

Своевременное использование ксеноновых ингаляций на ранних этапах развития постишемического повреждения мозга пока большая редкость. Однако, постепенно накапливается клинический опыт использования ксенона и других инертных газов в реабилитации пациентов неврологического профиля. Для этих целей используются ксенон-кислородные смеси с содержанием ксенона от 30% до 70% от МАК. Как указывалось выше, есть предпосылки для использования гораздо более низких концентраций ксенона. Например, в [40] показано, что для получения хорошего терапевтического воздействия ксенона на организм пациента достаточна концентрация Xe (5-10)%, O2 (95-90)%. Вдыхание смесей проходит при ясном сознании пациента через маску или загубник по закрытому контуру. Достигнута стойкая ремиссия пациентов  с возрастной атрофией коры головного мозга, при паркинсонизме и постгипоксической энцефалопатии. Курс ксеноновой терапии, состоящий в  пяти 10-минутных дыхательных процедурах ксенон — кислородными смесями, клинические проявления энцефалопатии – нарушения в координации движений и артикуляции — были купированы. У больных нормализовался липидемический профиль крови, нормализовалось артериальное давление, улучшалась микроциркуляция крови и оксигенация тканей, ускорялись в 3 раза регенеративные процессы. 

Нейропротекторный механизм действия ксенона в настоящее время связывают с ингибированием NMDA рецепторов [41]  (Рис. 3).

 

Рис. 3. Механизм нейропротекторного действия ксенона рисунок заимствован из [41]

 

Как видно из схемы, одним из последствий активации NMDA рецептора является увеличение внутриклеточной концентрации кальция, играющего центральную роль в развитии повреждения клеток при гипоксии. Вероятно, ингибирующее действие атомов ксенона на этот или другие Ca2+ -зависимые рецепторы объясняется известной зависимостью органо-протекторной эффективности ксенона от  концентрации кальция во внеклеточной среде [42,43].

Сопоставление эффектов ксенона и аргона на одной и той же модели травматического повреждения мозга показало, что нейропротекторный эффект аргона, возможно, не связан с аминокислотной нейромедиацией [44]. Возможно, что за этот эффект отвечает  другой биохимический механизм. В модельных исследованиях показано, что ксенон препятствует развитию  повреждения ткани, вызванной ишемией почечных клеток [45]. Не только ксенон, но и аргон оказывают нейропротекторное действие на модели гипоксии мозга новорождённых, причём аргон оказывается даже более эффективным, чем ксенон [46]. В этой работе гипоксический инсульт вызывали перевязкой правой сонной артерии крыс. Инертные газы назначались по истечении двух часов после перевязки. Анализ гистологии клеток гиппокампа показал сильный нейропротекторный эффект в ряду аргон>ксенон>гелий.  В опытах in-vitro на модели ишемии  мозга, состоящей в выдерживании срезов мозга новорождённых мышей в условиях депривации снабжения кислородом и глюкозой [47], также показана нейропротекторная активность ксенона и аргона, но не криптона, неона и гелия.   Вероятно, нейропротекторная активность аргона и ксенона имеет различную природу. Одним из аспектов нейропротективного действия ксенона может быть отмеченная в [48] активация протеинкиназы С (PKC-epsilon) и  митоген- активируемой протеинкиназы (MAPK).

 В ряде работ отмечалось, что Xe увеличивает резистентность организма к гипоксическим смесям [49]. Результаты, полученные в модельных экспериментах на культурах клеток и животных,  дают основания надеяться на защитное действие Хе при перинатальной асфиксии и уменьшение неврологического дефицита у новорождённых, испытавших гипоксию в родах [50]. Другим феноменом, отмеченным при изучении физиологической активности аргона, является увеличение потребления кислорода  при совершении механической работы в условиях гипоксии [51]. Биохимический механизм, лежащий в основе этого эффекта, связан с активацией аргоном  активности дыхательных ферментов СДГ и НАДН-ДГ, выражающейся в повышении их активности в аргон-содержащей гипоксической среде по сравнению с такой же по составу кислорода азот-содержащей смесью [52]. Эффективность применения ксенона в неврологии хорошо иллюстрируют данные, приведенные в патенте [53]. В материалах патента показано, что ингаляции ксеноном оказывают разностороннее терапевтическое воздействие на организм пациентов с синдромом хронической усталости и различной сопутствующей соматической патологией (Таблица 1). В таблице приведены результаты ксенонотерапии 40 пациентов, получавших ингаляции смеси кислород-ксенон в соотношении (50:50)  и (30:70) об.% соответственно, 2 раза в сутки — утром и вечером в течение 7-10 суток, длительность ингаляций увеличивалась от 3-5 мин в первые двое суток до 7-15 мин в последующие сутки. Интересно отметить, что положительные сдвиги  большинства исследованных параметров проявляются через двое суток после начала ингаляций, что совпадает со временем реакции эндокринной системы человека [54]. Влияние ингаляций ксенона на гормональный фон отмечалось также в [55,56,57]. Обсуждение возможных причин этого проведено в разделе «Механизм терапевтического действия ксенона и криптона». В терапевтических целях также может использоваться ближайший младший гомолог ксенона — криптон. Преимущество криптона состоит в том, что это гораздо менее редкий и дорогой газ, чем ксенон (стоимость ксенона и криптона относится как 1:15). В опытах на кроликах и мышах показано, что 20­24% кислородно­криптоновая смесь вызывает признаки наркоза. В исследованиях на людях, при дыхании 50 и 20% кислородно ­ криптоновой смесью испытуемые отмечали головокружение, дискомфорт, изменение голоса. Давление криптона 55­60 кгс/см2 вызывало обратимую блокаду проводимости по седалищному нерву и ингибирование активного транспорта ионов Na+ в нервно-мышечном препарате лягушки [58].

 

Таблица 1Динамика  позитивных (+) признаков  реабилитации пациентов с синдромом хронической усталости и сопутствующей соматической патологией

Indicators

Day of treatment

Note

 

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

 

Systemic hemodynamics

 

 

 

 

+

+

+

+

+

+

 

Arterial pressure

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

 

Electrocardiogram

 

 

 

 

+

+

+

+

+

+

 

Cerebral hemodynamics

 

+

+

+

+

+

+

+

+

+

 

Gas exchange

 

 

 

 

 

+

+

+

+

+

 

Biochemistry of blood

 

 

 

 

+

+

+

+

+

+

 

Activity toxicity markers of hepatitis

 

 

 

 

+

+

+

+

+

+

In control (10-15 day of treatment)

AST (aspartate aminotransferase)

 

 

+

+

+

+

+

+

+

+

The decline in the 4th 4 times per day

ALT (alanine aminotransferase)

 

 

+

+

+

+

+

+

+

+

The decline in the 4th daily 2.5

Billirubin

 

 

+

+

+

 

+

+

+

+

The decrease in the third 2 times a day, 5 th — 4 times

Recovery sleep disorders

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearly 50% effect

The increase in the volume of short-term memory

 

 

+

+

+

+

+

+

+

+

30-40% of background

Asthenic-vegetative disorders

 

 

 

 

 

+

+

+

+

+

 

Normalization and synchronization  EEG

 

 

 

 

 

+

+

+

+

+

 

Activation of cell centers biorhythms Brain

 

 

+

+

+

+

+

+

+

+

 

Lowering the effective doses psycho pharmaceuticals

 

 

+

+

+

 

 

 

 

 

On the third day reduction dose 2 times. 5th day possible failure from pharmaceuticals

Improving the effectiveness of medication

 

 

+

+

+

+

+

+

+

+

 

Reducing the toxicity of the reception chemotherapy drugs

 

 

+

+

+

+

+

+

+

+

 

 

Имеется несколько работ, в которых криптон успешно используется для лечения неврологических заболеваний. Для этого используют  смеси с концентрацией криптона 25-45% и кислорода 75-55% [59,60,61]. Длительность ингаляции составляла в среднем 30 минут и повторялась  с кратностью 5-6 процедур через 2-3 суток.

Применение кислородно-криптоновых смесей в лечении больных при различных нарушениях мозгового кровообращения увеличивает потребление кислорода  организмом почти в 1,5 раза, увеличивает мышечную силу, выносливость,  улучшает адаптационные свойства,  улучшает сон, улучшает работу желудочно-кишечного тракта, вестибулярного аппарата, обладают противорвотным  и антистрессовым действием. Кислородно-криптоновые смеси позволяют сократить время пребывания пациента в стационаре за счёт улучшения микроциркуляции,  значительного ускорения регенерации, выраженного противоотёчного, протекторного и антигипоксантного действия криптона.         

Использование ксенона для лечения алкогольной и наркотической депривации

Ксенон широко применяется в комплексном лечении абстинентного синдрома у наркозависимых пациентов. Главным патогенетическим звеном в развитии абстинентного синдрома при зависимостях от различных психоактивных веществ  является эндотоксикоз [62,63]. Именно он является наиболее частой причиной развития витальных осложнений при абстинентных состояниях: интоксикационные психозы, острые токсические энцефалопатии, токсические кардиомиопатии, в том числе гепато­ и нефропатии. Все эти осложнения имеют свои как клинико­диагностические особенности, так и особенности применяемых терапевтических подходов.

В последнее время в патогенезе течения абстинентного синдрома при наркоманиях большое значение придаётся нарушениям нейромедиаторной системы, использующей в качестве посредников возбуждающие аминокислоты глутамат и аспартат  [64,65,66].

Использование ксеноновой терапии позволяет сократить срок снятия абстинентного синдрома (болезненное состояние, появляющееся при употреблении наркотиков и алкоголя) в 1,5 – 2 раза по сравнению с применяемыми в настоящее время методами.

Процент лиц, не употребляющих наркотики после прохождения полного курса ксеноновой терапии (включая реабилитацию) и находящихся под наблюдением в течение одного года, составил не менее 50% (на базе около 60 больных). Пациент становится практически здоровым человеком. Применение ксенона в комплексной терапии опийной наркомании позволяет успешно преодолевать негативные и болезненные проявления абстинентного синдрома, при этом: уменьшает проявления вегетативных нарушений; купирует болевой синдром; нормализует сон у больных, даже в варианте монотерапии или с минимальной фармакологической нагрузкой; в 1.5­2 раза уменьшает время снятия абстинентного синдрома; значительно уменьшает фармакологическую нагрузку. Применение данного метода позволяет эффективно лечить не только абстинентный синдром, но и постабстинентное состояние при опийной наркомании, особенно у больных, имеющих нарушения функции печени и непереносимость специфических фармпрепаратов, используемых при терапии наркотической зависимости. Курса лечения: снятие абстинентного синдрома — 5 – 7 дней, полный курс лечения с реабилитацией (многократное использование ксенона с применением современных методов психотерапии, физиотерапии и фармакотерапии) – 2 месяца[53].

Коррекция психоэмоционального состояния пациентов

Депрессия, тревожность, угнетённое состояние сознания – распространенные симптомы, сопровождающие болевые синдромы различного генеза [67]. 40 пациентов с сопутствующим страданием – энцефалопатией различного генеза: дисциркуляторная – в 45% случаев, посттравматическая – в 10%, метаболическая и токсическая – 25%, получали  5 процедур ксеноновых ингаляций на фоне стандартной терапии.

Рис. 4. Динамика показателей тревожности и настроения при традиционном лечении (справа) и при ксенонотерапии на фоне традиционной терапии (слева)

Традиционная терапия таких пациентов относительно мало влияет на показатели тревожности и настроения (

Рис. 4, справа).

Ксеноновые ингаляции, напротив, вызывают драматический эффект (

Рис. 4, слева) -изменения эмоционального статуса претерпели значительные изменения: уменьшился уровень тревожности по Спилбергеру на 34,8%. Уровень настроения, активности и ощущения улучшенного самочувствия по показателям HAM повысился на 77,4%. Уровень депрессии снизился на 34,5% (на рисунке не показано). Ксеноновые ингаляции улучшают не только психо­соматические характеристики пациентов с энцефалопатией, но и интеллектуальные возможности. В работе [68] эта же группа пациентов обследовалась по следующим тестам:

  • внимание (пропущенные числа) – пациенту предлагалось вставить в возрастающем порядке 25 пропущенных чисел в диапазоне от 1 до 40
  • мышление (логичность) – обследуемым были даны задания с двумя связанными между собой категорическими суждениями и выводом­умозаключением (силлогизм)
  • память (произвольная) – тестирование заключалось в запоминании, в течение 1 мин, 12 чисел, а затем в их последовательном воспроизведении
  • исследовались также интеллектуальные способности пациентов по стандартным школьным тестам интеллектуального развития (STID):
  • STID­01 – задания состояли из предложений вопросительного характера, в каждом из которых не хватало одного слова. Обследуемые должны были из пяти приведенных слов выбрать то, которое правильно дополняет данное предложение;
  • STID­02 – к предложенному слову требовалось подобрать, из четырёх предложенных слов, такое, которое совпадало бы с ним по смыслу, т. е. слово­синоним;
  • STID­06 – задача обследованного состояла в определении числа, которое было бы продолжением предложенного числового ряда.

На Рис. 5 показано значения прироста значений, отражающих когнитивные функции пациентов после курса лечения традиционным методом (синие столбики) и ксеноновой терапией (красные столбики).

Как видно из рисунка, ксеноновая терапия многократно предпочтительнее стандартной терапии энцефалопатии не только для психосоматической коррекции, но и для улучшения когнитивных и интеллектуальных возможностей пациентов.

Рис. 5. Влияние ксеноновой терапии на когнитивную сферу пациентов, страдающих энцефалопатией

Анальгетический эффект ксенона при болевых синдромах

Теоретической основой анальгетического эффекта ксенона является экспериментально доказанное влияние ксенона на NMDA-рецепторы, которые участвуют в ноцицептивной медиации [69]. Как отмечалось выше, нейроны серого вещества, задние корешки и желатинозная субстанция спинного мозга настолько чувствительны к действию ксенона, что вызывает заметный уровень анестезии при концентрации ксенона всего 0.5% [33]. Иными словами, остаточного содержание ксенона в тканях названных нервных образований может быть достаточно для пролонгированного анальгетического эффекта процедур ксеноновой терапии. Это открывает возможности для включения ксеноновых ингаляций в протоколы лечения болевых синдромов не зависимо от локализации и этиологии вызвавшего его заболевания. Выше упоминалось об использовании ксеноновых ингаляций в стоматологической хирургии [34]. Терапевтическое использование ингаляции ксенона в субнаркотической концентрации весьма эффективно при лечении больных с остеохондрозом позвоночника. В работе [70] приведены результаты лечения люмбалгии. Курс ксенонотерапии состоял из пяти через день 25­30-минутных ингаляций газовой смеси, содержащей ксенон в концентрации 35%. Регресс субъективных и объективных симптомов наступал в первую же неделю лечения и сохранялся в течение последующих шести месяцев. Традиционное медикаментозное лечение давало сравнимый эффект только на вторую неделю лечения, причём у 44% пациентов, получавших только традиционную терапию, наблюдался рецидив в течение 6 месяцев после окончания курса процедур.  Анальгетический эффект ксеноновых ингаляций при лечении острой вертебро- и дискогенной боли исследовался в [71]. Опытная группа из 42 пациентов с острым болевым синдромом, обусловленным дегенеративными изменениями позвоночника в шейном и пояснично-крестцовом его отделах. Для оценки эффективности лечения использовалась шкала VASPIAN [72]. У 34 больных болевой синдром расценивался как выраженный и резко выраженный (60-100 единиц) и у 8 – умеренный (40-60 единиц) по шкале VAS. Продолжительность болевого синдрома составляла от 2 до 46 дней (средняя – 8,4 суток). Возраст пациентов колебался от 23 до 62 лет. Пациенты получали ксеноно-кислородные ингаляции (70:30%). Пациенты получали от 3 до 10 процедур, в зависимости от тяжести заболевания. Продолжительность лечения в сравнении со стандартной терапией уменьшилась в  среднем с 24,4 до 15,3 дней. Наилучший эффект терапии отмечался у пациентов с длительностью острого болевого синдрома до 5 суток (9 случаев).  Среднее количество процедур у этой категории пациентов составило 4,5. В 5 случаях боль регрессировала полностью, в 4 уменьшилась до 10-20 баллов. При длительности острого болевого синдрома  после 20 дней (25 человек), среднее количество процедур, позволивших купировать острую боль, составило 7,2. В среднем по шкале VAS боль уменьшилась до 15 баллов. У пациентов с продолжительностью боли более 30 дней (8 больных) положительный эффект удавалось достичь в среднем после 8 процедур, что объясняется хронизацией болевого синдрома.

Трёхкратное снижение болевых ощущений по шкале Мак­Гилла отмечено при использовании ксеноновых ингаляций (10 мин, 25% ксенон) в послеоперационный период при установке аппарата Илизарова [22]. В этой работе также отмечено, что ксеноновые ингаляции не уменьшают и даже несколько увеличивают значения форсированной жизненной ёмкости лёгких и ёмкости форсированного выдоха за 1 сек и форсированной жизненной ёмкости вдоха для пациентов со стажем курения более 5 лет.

Ксеноновая терапия как адъювантный метод при химиотерапии

Ксеноновые ингаляции эффективно предотвращают тошноту и  рвоту, вызванные химиотерапией, которые опасны не только дегидратацией, анорексией, электролитными нарушениями, желудочным кровотечением, но и зачастую препятствуют выполнению очередного курса как адъювантной, так и неоадъювантной химиотерапии [73]. В исследовании участвовали 76 пациенток в возрасте 18–60 лет со стадией РМЖ Т2N0M0–T4N3M1. Пациентки получали  химиотерапию по наиболее агрессивным схемам согласно потенциальной эметогенности и  кардиотоксичности противоопухолевых препаратов: схема FEC (Фарморубицин + циклофосфан + 5-фторурацил), схема «паклитаксел + карбоплатин», схема «Гемзар + карбоплатин». Больные основной группы (n = 40) получали стандартную антиэметическую терапию и  ингаляции лекарственного средства КсеМед (концентрация ксенона 30%, продолжительность процедуры 30-40 минут) во время каждого сеанса химиотерапии, начиная с  первого сеанса. Пациенткам контрольной группы (n=36) была назначена стандартная терапия сопровождения, включавшая антиэметическую терапию по современным многокомпонентным протоколам. 

 

Рис. 6. Частота возникновения острой рвоты у больных основной и контрольной групп

Как видно из Рис. 6, ксеноновые ингаляции предотвращают развитие острой рвоты во время сеанса химиотерапии и многократно уменьшают частоту рвоты ожидания (

Рис. 7) перед циклами химиотерапии.

 

Рис. 7. Наличие рвоты ожидания перед различными циклами химиотерапии у пациенток основной и контрольной групп

 

К сожалению, ксеноновые ингаляции незначительно влияют на вероятность отсроченной рвоты, но их терапевтический эффект в период между циклами химиотерапии остаётся значительным. Сравнительная по шкале Карновского  оценка качества жизни в основной и контрольной группе (Рис. 9):

основная группа 94% – состояние стабильное, пациент способен к нормальной деятельности, симптомы и признаки заболевания незначительны;

контрольная группа 67% —  пациент не  способен к  нормальной деятельности или активной работе, может самостоятельно удовлетворять часть своих потребностей, но иногда нуждается в помощи.

Ксеноновые ингаляции требуют применения специализированного оборудования и участия специально подготовленного персонала. В то же время, свойства ксенона создают предпосылки для приготовления препаратов ксенона для перорального использования, как в промышленных масштабах, так и в условиях медицинских центров с помощью примитивных сатураторов молока, молочных продуктов или растительных масел. Например, в одном литре оливкового масла можно растворить до 1.7 литров газообразного ксенона, причём насыщенное ксеноном масло можно, практически без снижения содержания ксенона, хранить в открытом виде до 9 часов [74]

Рис. 8.

Рис. 8.  Изменение растворимости ксенона в оливковом масле во времени

 

Приведенные выше данные дают основания надеяться, что неингаляционное применение ксенона откроет новые  пути бюджетного внедрения методов ксеноновой терапии в медицинскую практику. Первая работа по исследованию детоксицирующих свойств растворов ксенона была проведена в [75]. Исследования проводились у 23 больных, которые принимали  сеансы химиотерапии. Пациенты жаловались на общую слабость на фоне онкологического процесса в запущенной стадии. Все больные имели сопутствующую патологию в виде гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, стенокардии I­II функционального класса. У них наблюдались подавленное настроение, мнительность, тревожность, беспокойный сон, при сеансах химиотерапии отмечались побочные реакции в виде тошноты, рвоты, плохого самочувствия, с резким ограничением самостоятельной деятельности. Оценка общего состояния пациентов проводилась по шкале Карновского в баллах (Рис. 9). У большинства больных она оценивалась в среднем 67,7 балла.  Пациентам назначались сливочные коктейли по 200 мл 1 или 2 раза в день, а также насыщенное ксеноном масло в дозе 20­40 г 2 раза в день. Показатель «Самочувствие» увеличился до 94 баллов  по шкале Карновского.

Рис. 9. Шкала Карновского для количественной оценки состояния пациента

 

В течение 5­7 дней терапии масляными растворами ксенона улучшилось общее самочувствие пациентов, ослабли головные боли, улучшился сон, повысилась их физическая активность, улучшилось качество жизни. Данные электроэнцефалографического контроля свидетельствовали о наличии седативного воздействия ксенона на центральную нервную систему.

Рис. 10. ЭЭГ — томограмма пациента до (слева) и после (справа) ксенонотерапии

 

Как видно из Рис. 10 (слева) до приёма ксенона наиболее активной частью мозга являлась левая затылочная область (18-13 Гц – альфа — ритм) После приёма ксенона активная зона подавляется и альфа-ритм доминирует над всеми отведениями (справа). Одновременно с нормализацией ЭЭГ отмечалось улучшение физической и умственной работоспособности.

Ксеноновая терапия при  инфекционных  заболеваниях

Имеется патент на использование ксеноновых ингаляций для ослабления побочных эффектов интерферонотерапии  пациентов, страдающих вирусным гепатитом С [76]. В патенте приводится пример такого лечения:

Пациент С. 43 года. Жалобы на утомляемость, снижение работоспособности, аппетита, нарушение сна. При обследовании выявлено повышение активности трансаминаз АЛТ в 2 раза, ACT в 1,5 раза, билирубин общий 9,6, прямой 3,7. При ПЦР диагностике вирусная нагрузка составляла 3,2×10 6 копий/мл. У пациента при тестировании по шкале депрессий Бека отмечается выраженная депрессия.

Диагноз: Хронический вирусный гепатит C, 2a генотип, минимальная степень активности. Выраженная депрессия.

Назначено лечение: реальдирон 3 млн. ME внутримышечно три раза в неделю в течение 6 месяцев. Ингаляции ксенон — кислородной газовой смесью 50:50, через день в течение одного месяца (15 ингаляций) до наступления объективных и субъективных признаков действия ксенона — головокружение, нистагм, парестезии, гиперемия лица, эйфория.

После третьей ингаляции ксеноном нормализовался сон, депрессия по шкале Бека — умеренная. В ходе лечения лейкопении не отмечалось, минимальный уровень тромбоцитов до 120, лейкоцитов до 3,2.

Через месяц после начала лечения. Жалоб не предъявляет. Депрессии нет. Показатели трансаминаз АЛТ, ACT, билирубина в пределах нормы. ПЦР диагностика — вирус гепатита C не обнаружен.

Через 6 месяцев. Жалоб нет. Признаков депрессии нет. Показатели трансаминаз АЛТ, ACT, билирубина в пределах нормы. ПЦР диагностика — вирус гепатита C не обнаружен.

   Основанием для применения ксенона, по мнению авторов, являлось антидепрессантное действие ксенона, с одной стороны, и известный депрессивный эффект терапии с использованием альфа-интерферона, с другой. Однако, вполне возможно, что  действие ксенона связано не только с антидепрессантным и детоксикационным эффектом, но и с противовирусным действием.  Во всяком случае, ксенон резко — в 56-178 раз повышает летальную дозировку вируса штамма  A/PR/8/34(H1N1) на модели летальной гриппозной инфекции [77]. В опытах  In vitro авторы показали,  ксенон проявляет вируцидное действие на внеклеточный вирус  и тормозит репродукцию вируса гриппа штамма A/Goncong/1/68 (Рис. 11). Важно, что атомы ксенона оказывают вируцидный эффект на дыхательную систему не только при ингаляциях, но и при пероральном введении в виде раствора в оливковом масле.

Рис. 11. Защитное действие ингаляций ксеноном на модели летальной гриппозной инфекции мышей, вызванной вирусом штамма  A/PR/8/34(H1N1)

 

Авторы полагают, что столь необычный эффект благородного газа связан тем, что вирусы гриппа покрыты оболочкой из липидов, которая играет важнейшую роль в процессе слияния вируса с гепатоцитом. Учитывая высокую липофильность атомов ксенона, можно предположить, что снижение вирулентности связано с модификацией липидного слоя на поверхности вирусов. Если это предположение справедливо, то представляется перспективным использование ксеноновой терапии при лечении широкого спектра инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами «envelopedvirus» — герпеса, ветряной оспы, опоясывающего лишая, Эпштейна-Барра,  ВИЧ, гепатита С, бешенства, арбовирусами –геморрагической Конго-Крымской лихорадки,  японского энцефалита, а также рядом других. Вероятно, что другие инертные газы способны оказывать бактериостатический и противовирусный эффект. Во всяком случае, один из первых описанных биологических  эффектов  благородных газов  состоял в  ингибировании роста  плесени при нормальном и повышенном давлении  криптона [55].

Применение ксенона для повышения работоспособности и в спортивной медицине

Имеется патент на использование ксенона как эргогенного и адаптогенного вещества [78]. За 5­6 ч до выполнения экстремальной нагрузки проводили ингаляции газовой смесью ксенона и кислорода в массовом соотношении (5­50):(95­50) соответственно, количество газовой смеси не более 0,1 л на 1 кг массы тела. Экспериментально установлено, что воздействие, предусматриваемое заявляемым способом, вызывает оперативное (через 60 мин) изменение гормонального статуса, характеризующееся снижением уровня СТГ, кортизола, Т4, Т3. Снижение содержания кортизола, вырабатываемого надпочечниками и разрушающего при стрессе (экстремальной нагрузке) белки, жиры и углеводы, способствует ускоренному восстановлению равновесного состояния организма. Ингаляция не подавляет эмоционально­волевую сферу человека, и процедура проходит на положительных эмоциях, без перехода в стадию анестезии. Установлено, что после ксенонокислородной ингаляции снижается уровень тревожности, нормализуется сон, повышается работоспособность (выражается в улучшении показателя времени заплыва на 4 с). Через сутки после ингаляции в самочувствии и гормональном статусе спортсмена отсутствовали признаки перенесенной экстремальной нагрузки, т.е. субнаркотические эффекты однократной ингаляции сохраняют позитивные изменения компенсаторно­приспособительных реакций, характеризующихся приростом физиологически оправданных фаз общего адаптационного синдрома и оперативным формированием эмоциональной стабильности.

 

Пример 1: Группа водителей (7 человек), практически здоровых мужчин в возрасте 28­46 лет, с массой тела  59­73 кг. Определялись устойчивость к стресс­факторам длительной поездки (укачивание, статическая и динамическая физическая нагрузка) и состояние зрительного анализатора. Проводились ингаляции смеси ксенона с кислородом в массовом соотношении 30:70 в течение 3,5­4 мин. Расход смеси ксенона с молекулярным кислородом составлял в среднем 5,3 л на человека. Устойчивость к укачиванию повышалась после ингаляции в среднем в 2 раза, «резервное время» пребывания в пути увеличивалось в среднем в 1,7 раза, положительный эффект  сохранялся в течение 202 дней.

Проведение ингаляций повысило также резервные возможности аппарата внешнего дыхания и физическую работоспособность: ЖЕЛ увеличилась на 6­10%, МВЛ на 15­20%, длительность задержки дыхания на 17­25%, КПД мышечной работы ­ на 15%. Повысился также уровень функционирования зрительного анализатора: пропускная способность увеличилась на 10­12% при одновременном снижении порогов яркостной чувствительности на 25­43%.

Пример 2. Две группы по 7 человек  (контрольная и опытная), составленные из практически здоровых тоннельных работников железной дороги (мужчины от 23 до 47 лет с массой тела 57,5­76 кг). В опытной группе были проведены ингаляции смеси ксенона с кислородом в массовом соотношении 20:80 в течение 4,5­5 мин с помощью аппарата масочного типа. Расход смеси ксенона с кислородом составлял в среднем 5,125 л на человека. Ингаляции проводились в условиях производственного профилактория два раза в сутки (за 5 ч до начала смены и через 30 мин после неё) ежедневно в течение 3 дней. Работоспособность испытуемых повысилась на 20,1%, в среднем 49,3 Вт. В «опытной» группе после приёма нескольких процедур преобладающей реакцией на экстремальные нагрузки стала реакция тренировки, протекающая с менее выраженным напряжением и требующая от организма меньших энергетических затрат по сравнению с обычными реакциями активации, напряжения и стресса. Ни одного случая появления  стресс­синдрома или формирования личной тревожности выявлено не было.

В настоящий момент использование благородных газов в спортивной медицине ограничен международным антидопинговым комитетом (WADA), включившим ксенон и аргон в список веществ, способных влиять на метаболизм кислорода (“Artificially enhancing the uptake, transport or delivery of oxygen”).

Терапевтические эффекты гелий-кислородной смеси

Впервые теоретически обосновал терапевтический эффект гелиевокислородных смесей (гелиокса) и практически доказал его эффективность американский врач А. Барач [79,80].  Важно отметить, что газы, расположенные левее аргона (Рис. 2) имеют аномально высокую теплопроводность, что требует подогрева дыхательной смеси, во избежание переохлаждения ткани лёгких. Это легко преодолеваемое неудобство создаёт предпосылки для использования подогретых дыхательных смесей для реабилитации после чрезмерных физических нагрузок и при переохлаждении [81]. Эффективность терапевтического применения гелиокса резко возрастает при увеличении его температуры до 70-90°С.  К настоящему времени не только научно обоснована высокая эффективность применения подогретых гелииевокислородных смесей, но и разработаны технические средства для применения этих смесей в медицинских целях [82,83,84,85]. Считается, что тепловое воздействие смеси, нагретой до температуры 75-90 °С, приводит к возбуждению терморецепторов с последующим рефлекторным расслаблением гладкой мускулатуры бронхов, улучшению кровоснабжения лёгких. Такое сочетанное действие даёт возможность применять принципиально новые методы лечения больных с инфекционными заболеваниями лёгких, бронхиальной астмой, хроническими обструктивными бронхитами. Подогретый гелиокс может успешно использоваться для лечения пациентов, страдающих нарушениями центральной и периферической гемодинамики, например, пациентов с оперированной коронарной недостаточностью [86]. В этом исследовании приняли участие 7 пациентов в возрасте от 45 до 52 лет, перенесших инфаркт миокарда с последующим стентированием или коронарным шунтированием.  Пациенты проходили одноразовую процедуру ингаляции подогретого до     45 °С  гелиокса (23% О2 и 77% He), состоящую в четырёх циклах 10 минутной ингаляции и 10 минутного перерыва ингаляции (стадии 1-4) на рисунках.  Изучались следующие гемодинамические параметры:

  • функция выброса левого желудочка
  • пульсовой индекс периферического сосудистого сопротивления
  • ударный индекс работы левого желудочка
  • конечный диастолический индекс левого желудочка
  • среднее артериальное давление, ударный сердечный индекс
  • сердечный индекс
  • частота сердечных сокращений
  • индекс доставки кислорода
  • интегральный баланс всех перечисленных выше гемодинамических параметров.

 

 

                       Рис. 12а                                                             Рис. 12б

 

                              Рис. 12в                                                     Рис. 12г

Рис. 12. Влияние ингаляций гелиокса на параметры  центральной и периферической гемодинамики пациентов с оперированной коронарной недостаточностью

 

Установлено, что ни один из перечисленных параметров гемодинамики не ухудшился. Положительная динамика была отмечена для индекса доставки кислорода (DO2I) (Рис.12а), конечного диастолического индекса левого желудочка (LVEDVI) (Рис.12б), пульсового индекса периферического сосудистого сопротивления (pulse peripheral vascular resistance index PPVRI) (Рис.12в) и интегрального баланса всех перечисленных параметров (Рис.12г).

Последние три точки графиков относятся к  40 минуте процедуры, 24 часам и 48 часам после процедуры соответственно. Как видно, к 40 минуте происходит резкое и стойкое улучшение доставки кислорода, уменьшение периферического сопротивления сосудистой системы, диастолической функции левого желудочка сердца. Ингаляции подогретого гелиокса перспективно использовать при лечении больных с сердечнососудистой патологией, особенно в сочетании с бронхолёгочными заболеваниями [87]. Подогретый  до 75°С  гелиокс состава (50:50)% успешно применяется в спортивной медицине.

При этом оптимизируется психоэмоциональная сфера спортсменов, состояние их сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Использование в восстановительных целях указанного метода способствует, также, улучшению резервных возможностей организма и увеличению объёма тренирующих воздействий как аэробной, так и анаэробной направленности [88].

Механизм физиологической активности ксенона

Выше проведен краткий обзор физиологических эффектов ксенона, которые можно условно разделить на анестетические и терапевтические. Так как для терапевтических целей используются субнаркотические концентрации ксенона,  очевидно,  что в основе обоих эффектов лежит общий молекулярный  механизм действия. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал в области изучения природы анестетического действия ксенона, в то время как механизмы, обеспечивающие терапевтические эффекты ксенона, пока малоизучены. В этой ситуации представляется продуктивным дедуктивный подход, анализ результатов исследования механизмов  анестетического действия ксенона для познания  молекулярной основы его терапевтических эффектов.

Механизм анестетического действия ксенона

В настоящий момент существуют две основных гипотезы механизма анестезии и наркоза – липоидная (в  классической [89,90] и современной форме [91,92,93,94]) и  мембранно-белковая [95,96]. Липоидная гипотеза связывает анестетическое и наркотическое действие веществ с воздействием на липидный матрикс мембраны (увеличение объёма и текучести мембран), а мембранно-белковая – с прямым взаимодействием с белками и липопротеидами синаптических рецепторов и контролируемых ими ионных каналов.

Благородные газы  и липоидная теория

Ещё в 1937 году Meyer K.H., сопоставив липофильность и анестетическую активность известных анестетиков (Рис. 13), предположил наличие анестетических свойств у благородных газов  [97]. На практике анестетические свойства при атмосферном давлении проявляют только ксенон и, возможно, радон (следует из обнаруженной  Н. В. Лазаревым  зависимости наркотических  свойств инертных газов от их парциального давления и атомного веса [9]).

Зависимость наркотических свойств инертных газов от атомного веса прослежена для ряда газов, вызывающих анестезию

He(2) < Ne(10) < N2(14) < Ar(18) < Kr(36) < Xe(54).

Чем выше растворимость газа в липидах, тем ниже парциальное давление, необходимое для вызова наркотического эффекта [98].

Липидная теория наркоза связывает наркотические свойства инертных газов с увеличением объёма мембраны и, как следствие, изменением конформации  мембранносвязанных белков, определяющих баланс возбуждение-торможение в клетках нервной системы [99]. Антагонизм давления и наркотического действия газов является твёрдо установленным фактом и практически используется в техническом дайвинге для расчётов состава газовых смесей для глубоководных погружений [100].

Если это предположение справедливо для инертных газов, то повышение атмосферного давления, которое неизбежно сжимает мембрану, должно ослаблять наркотический эффект инертных газов, что и наблюдается на самом деле [101,102,103]. Влияние нормобарического ксенона на параметры вязкости липидного матрикса мембран обнаружено экспериментально методом лазерной микроскопии рассеяния света [104].  Как видно из приведенных выше данных, наркотические и анестетические свойства ксенона хорошо согласуются с липидной  теорией анестезии.

 

Рис. 13.  Зависимость относительной анестетической активности различных веществ от значения коэффициента распределения в системе оливковое масло-газ [97]

Благородные газы и мембранно-белковая теория

Оценку применимости мембранно-белковой теории анестезии и наркоза можно сделать, используя сравнительные фармакологические  исследования эффектов ксенона и известных общих анестетиков. Ксенон в отличие от наиболее распространённых общих анестетиков не оказывают своё обезболивающее действие посредством потенцирования тормозных синаптических ГАМК-рецепторов [105,106]. Глициновая медиация в постсинаптическом участке синапса чувствительна к ксенону [107].    

Однако, этот эффект вероятно неспецифичен, так как потенцирующее действие ксенона значительно уступает действию закиси азота и действию значительно менее активного анестетика изофлурана [108]. Анестетический эффект ксенона не блокируется йохимбином [109] и налоксоном [110,111], что исключает вероятность вовлечения альфа2 ­ адренорецепторов  и опиатных рецепторов в реализацию наркотического эффекта анестетика.

В то же время ксенон специфически  подавляет активность возбуждающих NMDA (N­methyl­D­aspartate) рецепторов [112,113].

Предполагается, что ксенон, подавляет развитие процесса гипералгезии в нейронах задних рогов спинного мозга, которые принимают участие в процессе передачи боли и формирование центральной сенсибилизации. Этим можно объяснить некоторое сходство фармакологического профиля ксенона (анальгезия, амнезия, эйфория) с профилем известного антагониста  NMDA-рецепторов — закиси азота [114]. Ранее влияние на NMDA-рецепторы было доказано для некоторых других анестетиков, в частности для закиси азота и кетамина [115,116]. Однако механизм подавления аспартатной медиации для этих анестетиков и ксенона видимо различен. По крайней мере, известный блокатор опиоидных рецепторов налоксон, не повышает болевого порога при ксеноновой анестезии, в отличие от анестезии закисью азота [110,111]. Нельзя также исключить возможности подавлении ксеноном проводимости ионных каналов мембран в результате прямого взаимодействия с каналообразующими молекулами. Основанием этой гипотезы является доказанный факт специфического связывания атомов ксенона с белками [117,118].

В целом, основной механизм анестетического действия ксенона явно лежит в стороне от воздействия на нейромедиацию. Можно ли считать, что липоидная теория наилучшим образом  описывает анестетическую активность благородных газов вообще и ксенона в частности? Как будто-бы да, но как быть с твёрдо установленным фактом влияния ксенона на аспартатную медиацию?  Можно, конечно, предположить, что аспартатный рецептор или ионный канал, который контролируется этим рецептором, особо чувствителен к возмущению липидного матрикса вызываемого ксеноном. Но такое объяснение выглядит несколько натянутым.

Гипотезы механизма действия благородных газов, связанные с влиянием ксенона на структуру воды. Клатратная гипотеза

При рассмотрении возможного механизма действия ксенона и других благородных газов, не следует забывать, что клеточная мембрана находится в водном окружении, которое оказывает решающее влияние на физико-химические характеристики липидного матрикса и  липопротеидов мембраны [119,120].

Согласно данным рентгеноструктурных исследований, известные анестетики способны образовывать микрокристаллы, основу которых составляют молекулы воды (Рис. 17) [121]. Это послужило ещё в 1961 году основанием для так называемой теории микрокристаллов Полинга [122]. Применительно к проблеме механизма действия благородных газов, эта теория интересна тем, что анестетическое действие криптона и ксенона хорошо вписывается в корреляционную зависимость анестетической активности от парциального давления анестетика (Рис. 14). Гипотеза Полинга базируется на утверждении о ведущей роли воды  в реализации наркотических свойств общих  анестетиков.

 

Рис. 14. Зависимость анестетического парциального давления различных веществ от парциального равновесного парциального  давления гидратов соответствующих веществ. Зависимость представлена в двойных логарифмических координатах

 

Роль взаимодействия воды и биологических мембран трудно переоценить. По сути, сам факт существования мембран, как основы клеточной архитектуры, определяется водно-липидным взаимодействием. Взаимодействие воды и молекул, входящих в состав мембран клеток, состоит в образовании водородных связей между полярными группами белков и липидов, с одной стороны, и диполей воды, с другой. Гидрофобные участки белков также участвуют во взаимодействии с водой, усиливая водородные связи между молекулами воды [123]. Общепринятым является представление о том, что вода при нормальном давлении и температуре находится в бесструктурном состоянии, а её молекулы находятся в хаотическом движении.  При этом каждый из протонов молекулы воды связывается с неподелённым электроном другой молекулы и образовывает новую водородную связь (два протона плюс два неподелённых электрона — следовательно, каждая молекула H2O участвует в четырёх водородных связях)[124] (Рис.15, слева). Однако, в [125] методом адсорбционной спектроскопии и рамановского рассеяния рентгеновских лучей показано, что около 80% молекул воды, при нормальных условиях, образуют только две сильные водородные связи. Это означает, что молекулы воды преимущественно  образуют стабильные цепочки или циклы. Предполагается, что вода представляет собой смесь молекул хаотически возникающих и распадающихся молекулярных ассоциатов тетраэдрической структуры и долгоживущих кластеров, состоящих из ста и более молекул. [126]  ( Рис. 15, справа).

Рис. 15. Возможные схемы образования водородных связей в воде

 

Внешнее воздействие, например, многократное фильтрование через микропоры, приводит к резкому изменению проводимости (1-2 порядка повышения проводимости), УФ и ИК спектров воды, что трактуется как результат образования  водных наноструктур размером от 140 до 200 нм [127,128].    Более того, авторы [129] обнаружили, что повышение проводимости воды сопровождается повышением плотности воды до 0.014%. Изменение параметров воды долговременно, несмотря на то, что время жизни кластера не может быть дольше времени жизни водородных связей (т.е., наносекунд). Возможно, стабильность кластеров объясняется механизмом синхронного перемещения  структуры кластера, как это было теоретически предсказано в [130] (Рис. 16).

Рис. 16. Гипотетическая схема синхронного перемещения водяных кластеров в воде

В последнее десятилетие, благодаря разработке синхротронных источников рентгеновского излучения, арсенал методов исследования структуры воды существенно расширился, и гипотезу о существовании надмолекулярных комплексов воды при нормальных условиях можно считать доказанной [131,132]. Как присутствие растворённых газов вообще, и инертных газов в частности, может сказываться на структуре воды? Известно, что все газы в большей или меньшей степени способны образовывать газогидраты, называемые также газовыми клатратами [133]. Клатраты первого типа образуются 46 молекулами воды и состоят из двух меньших ячеек (pentagonal dodecahedron (512)) и шести больших (tetradecahedron, (51262)). Клатраты второго типа образуются 136 молекулами воды и состоят из  16 малых ячеек (dodecahedron (512)) и восьми больших hexadecahedron (51264) (Рис.17).

Рис. 17. Основные типы водных  клатратов ксенона и их взаимная ориентация

Из перечисленных на рисунке газов наибольшей склонностью к клатратообразованию отличается ксенон. Ксенон образует водно-газовые клатраты первого типа и состава  Хе•5,75Н2О при атмосферном  давлении и температуре равной  -3.6 0 С. При 0 0С для образования клатратов требуется давление в 1.5 атм, при 12 0С — 4.9 атм [134]. Аппроксимация этой температурной зависимости показывает, что при комнатной температуре для стабилизации водно-ксеноновых гидратов потребуется давление около 30 атм.  Возможно также  образование смешанных  клатратов различных веществ, например  O3 + O2 + CCl4  и O3 + O2 + Xe [135] (Рис. 18).

Рис. 18.  Клатраты типаO3 + O2 + CCl4 (a) и  O3 + O2 + Xe (b).

Справа схема смешанного кристаллогидрата (согласно данным рентгеноструктурных исследований), красным цветом обозначен – кислород, синим – озон, темно-красным – ксенон, серым — CCl4 или другая молекула-гость.

Данные о существовании смешанных клатратов ксенона и озона интересны тем, что демонстрируют необычные условия, в которые попадают соединения, топологически связанные с водным каркасом клатрата. В цитированной работе показано, что время жизни  молекулы озона в клатрате увеличивается на несколько порядков. Взаимодействие клатратов ксенона с биологически важными молекулами липидов и белков может вызвать резкое изменение их физико-химических характеристик. Так, ещё в 1984 году методом ЯМР водных растворов  альбумина и рибонуклеазы А показано, что при образовании клатратов замедляются вращательные движения боковых групп молекул белка и подвижность белковых глобул. Авторами выдвинута гипотеза  о том, что причиной этого является  взаимодействие  клатратов ксенона с гидрофобными участками молекул белков [136]. Применительно к вопросу о молекулярном механизме биологического действия ксенона, это значит, что атом ксенона вероятнее всего влияет на функциональную активность мембранных белков из водной, а не липидной фазы. Так, например, растворенный в воде ксенон эффективно ингибирует ионный ток через ионный канал, контролируемый NMDA-рецептором [137]. Ингибирование ионного тока обратимо и легко снимается промывкой нейрона водным раствором, не содержащим ксенон. Такое поведение не характерно для липофильных препаратов. Обработка поверхности нейрона ксеноном, растворенным в Lipofundin MCT (липидная эмульсия), при концентрации вдвое превышающей концентрацию ксенона в водной фазе, оказывает значительно более слабый эффект. Имеются данные о том, что растворенный в воде ксенон может оказывать нейрогенные и метаболические эффекты в организме при пероральном приёме [138]. Авторы показали, что питье насыщенной ксеноном при нормальном атмосферном давлении воды в количестве 0.05% от массы тела (около 2  стаканов) вызывает статистически достоверное уменьшение Stress Index с 26,71 + 6,4 до 17,14 +2,7, что  свидетельствует  о снижении  напряжения систем регуляции в покое. Stress Index рассчитывается на основании анализа вариабельности сердечного ритма.  Наблюдалась также активизация экскреции ионов натрия (44,12±18,6 против 28,35±8,3 в контроле) и хлора (63,32±18,4 против  48,75±17,3 в контроле), уменьшение экскреции мочи на 32%, увеличение её осмолярности и снижение pH. Простой расчёт показывает, что объем ксенона, усвоенный организмом при описанной процедуре питья,  не превышает  30-40 мл, что кажется несоразмерным с наблюдаемыми метаболическими последствиями. Авторы видят объяснение наблюдаемых физиологических эффектов в структурном изменении воды путём образования клатратов, в духе теории Поллинга. В настоящее время  теоретические представления Поллинга лежат в основе всех или почти всех гипотез о механизме биологических эффектов благородных газов вообще и анестетического эффекта в частности [19].

Однако эта гипотеза имеет слабое место, на которое указывал Полинг. Он писал: “It is evident that the mechanism of narcosis cannot be simply the formation in the brain of the hydrate microcrystals…, because these crystals would not be stable under the conditions that lead to narcosis. …We must assume that some stabilizing agent other than the anesthetic agent is also operating” [122]. Очевидно, что пока эти гипотетические стабилизирующие агенты не будут найдены, гипотеза Полинга не может считаться не только доказанной, но даже предпочтительной. Ссылка на гипотетические нормобарические и нормотермические клатраты ксенона, на наш взгляд, пользуется популярностью просто за неимением иных, альтернативных объяснений механизма физиологической активности. Между тем, инертные газы довольно хорошо растворимы в воде, например, растворимость ксенона в воде (85 мл/литр) довольно велика сравнительно с растворимостью основных составляющих атмосферы (кислород 31 мл/л, азот – 15.4 мл/л). Любой растворенный газ существенно влияет на физико-химические характеристики воды. Например, дегазация значительно усиливает моющие свойства воды [139]. Дегазированная вода образует устойчивые смеси с неполярным растворителем додеканом [140] (Фото. 1).

Фото. 1. Слева сосуд с дегазированной водой, который встряхивался с порцией додекана, справа то же, но с исходной водой

 

Дегазация воды влияет на гидрофобные силы, приводя к росту коэффициента поверхностного натяжения воды на границе раздела воздух-вода σ более чем на 5%. Для сравнения, при нагреве от 20 до 60 °С (температура денатурации некоторых белков) σ уменьшается всего на 10% [141]. Авторы объясняют эти эффекты наличием в воде микропузырьков  растворённых газов,  которые находятся в динамическом равновесии с растворённым газом. Методом ЯМР-спектроскопии показано, что в чистой воде концентрация микропузырьков размерами 20-180 нм может составлять порядка 10^9/мл [142,143]. В многофазных системах, которыми являются биологические объекты,  средняя концентрация микропузырьков может быть много больше. Об этом косвенно свидетельствует развитие симптомов  кессонной болезни при быстром всплытии с глубины всего 10 метров, сравнительно с отсутствием вспенивания чистой воды даже при взрывной декомпрессии от давления, эквивалентного глубине 1000 метров, до атмосферного [144]. Исходя из этих данных представление о том, что клетки, субклеточные частицы и отдельные молекулярные ансамбли, расположенные вдали от границы раздела фаз, погружены в гомогенную и монофазную среду, состоящую из смеси молекул воды и низкомолекулярных соединений, включая растворённые газы, оказывается неверным.  Вместо этого действительная картина условий протекания биохимических реакций частично  соответствует условиям гетерофазных реакций на границе раздела вода-газ. Дегазация плазмы крови вызывает снижение концентрации глюкозы, аномальную активацию свёртывания крови, увеличение скорости агрегации клеток крови, снижение эффективности аспирина в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов и замедление действия непрямых антикоагулянтов [145,146].  Дегазация плазмы  радикально изменяет её  физико-химические свойства, что приводит к драматическому ускорению спонтанной и индуцированной  агрегации тромбоцитов (Рис. 19, 1-3 норма, 4-7 – после дегазации). Воздействие дегазации в значительной степени обратимо путём смешивания с эквивалентным количеством исходной плазмы (Рис. 19, 8-10). Авторы [145] полагают, что дегазация влияет на стабильность структуры и функционирование мембранно связанных и свободных белков крови через усиление гидрофобного взаимодействия. Другим неожиданным свойством микропузырьков растворённого газа является генерация активных форм кислорода под воздействием естественного света или ИК-излучения с длиной волны 1264 нм [147]. Пусковым этапом образования АФК в воде под действием света и ИК-излучения является переход растворенного в ней кислорода из триплетного в синглетное состояние. Затем синглетный кислород восстанавливается до супероксид-анион радикала, протонированная форма которого дисмутирует с образованием перекиси водорода и синглетного кислорода. Полагают, что часть пузырьков в воде теряет свою устойчивость и схлопывается под действием света в результате электромагнитного возмущения, вызванного переходом О2 в синглетное состояние, а процесс схлопывания  сопровождается нагреванием (› 10000о К) и высокими давлениями в микрообъёме. При этом физически активная среда становится также химически и биологически активной. Конечно, ингаляция смесями благородных газов не приводит к дегазации биологических жидкостей но, несомненно, изменяет газовый состав микропузырьков растворенного газа, а значит и степень их влияния на кинетику химических реакций в водной фазе. На это указывает также данные о существенном (до десяти раз) изменении скорости индуцированных ультразвуком химических реакций в присутствии благородных газов [149]. Важно, что описанное  влияние на скорость реакций характерно для аргона но не гелия [148]. Конечно, ингаляция смесями благородных газов не приводит к дегазации биологических гидкостей но, несомненно, изменяет газовый состав микропузырьков растворенного газа, и возможно влияет на кинетику биохимических реакций. Нами проведена проверка этого предположения на модели спонтанной и индуцированной адреналином агрегации тромбоцитов (Рис. 19, слева). Как видно из рисунка, обработка плазмы крови ксеноно-кислородной смесью приводит к реверсии направления и усиления адреналин-индуцированного изменения оптической плотности плазмы. При этом результат вакуумирования (дегазации) плазмы и продувки плазмы ксеноном оказался качественно и количественно сходным. Представляется, что исследование роли микропузырьков растворенных газов является перспективным направлением изучения механизма действия благородных газов.

Рис. 19.  Изменение естественной и индуцированной адреналином и АДФ агрегации тромбоцитов (в процентах от контроля) вызванной: 1-аспирином 250 мг, 2-аспирином 325 мг, 3-аспирином 500 мг, 4-дегазированная плазма, 5- дегазированная плазма+аспирином 250 мг, 6- дегазированная плазма+аспирином 325 мг, 7- дегазированная плазма+аспирином 500 мг, 8-дегазированная плазма+нормальная плазма, 8-дегазированная плазма+нормальная+аспирином 250 мг, 9-дегазированная плазма+нормальная+аспирином 325 мг, 8-дегазированная плазма+нормальная+аспирином 500 мг (Рисунок заимствован из [145])

 

Поиски молекулярных механизмов феномена анестезии под действием благородных газов продолжаются. Так, теоретически предсказана возможность существования нового типа соединений образующихся путём внедрения атома ксенона в молекулы ненасыщенных углеводородов, таких как ацетилен, бензол, или фенол. Показано, что соединения  H-Xe-C2H, H-Xe-C6H5, и H-Xe-OC6H5, H−Xe−C2−Xe−H и H−Xe−C2−Xe−C2−Xe−H термодинамически стабильны. Стабильными также должны быть полимеры H−(Xe−C2)n−Xe−H [150].

  Приведенный выше краткий обзор возможных молекулярных механизмов взаимодействия ксенона и биологически важных молекул показывает, что эта проблема ещё далека от разрешения.

Механизм терапевтического действия ксенона

Терапевтическое действие ксенона  наблюдается при субнаркотической концентрации в ингаляционной смеси или при  введении ксенона неингаляционным путём, когда его концентрация в крови заведомо не может превышать уровня, необходимого для анестезии.  Кажется, что может быть общего между анестетическим действием ксенона, выражающимся в  амнезии, обездвиженности, ослаблении вегетативных реакций на болевые раздражители, анальгезии и угнетение сознания, и антигипоксическим, противовоспалительным, кардиотоническим, нейропротекторным, антистрессовым, антиоксидантным эффектом, характерных для его терапевтического действия. Возможно, что столь различные эффекты могут быть объяснены действием ксенона на родственные молекулярные механизмы, имеющие различную скорость течения. Например, в рамках липоидной теории (см. выше)  внедрение молекулы ксенона в липидный матрикс мембраны может вызвать нарушение работы рецепторов, связанных с ионными каналами возбудимых мембран нейронов, и как следствие, анестезию (схема слева) (Рис. 20). Или вызывать конформационные нарушение в рецепторах, связанных с G-белками, и как следствие, модуляцию активности метаболических процессов внутри  клетки, например, АКТГ-индуцированного синтеза  глюкокортикоидов или синтеза соматотропного гормона (схема справа) (Рис. 20).

Рис. 20. Гипотетическая  схема взаимодействия атомов ксенона с ионотропными (слева) и метаботропными (справа) рецепторами

 

С такой точки зрения множество терапевтических эффектов ксенона является подмножеством анестетических эффектов, а качественное различие между ними определяется, с одной стороны, различием в концентрации инертного газа, а с другой, временем, необходимым для развития  анестезии (3-5 минут) и временем для развития метаболических эффектов (часы, дни). Кроме этого, связывание с лигандом переводит метаботропные рецепторы  в  состояние активации на секунды и минуты, что в сотни тысяч раз больше, чем время активации ионотропных рецепторов [151,117]. В связи с этим, влияние ксенона на метаботропные рецепторы обладает стойким и долговременным воздействием на организм. Приведенные выше рассуждения не являются специфически связанными с липоидной теорией. Аналогичные выводы можно сделать применительно к гипотезе о клатратном или любом ином механизме физиологической активности  ксенона, поскольку в конечном итоге важнейший этап взаимодействия атомов химически  инертного газа с биологическими тканями может состоять только в модуляции активности существующих систем ионного или метаболического гомеостаза. Таким образом, мы предполагаем, что анестетические эффекты ксенона являются следствием преимущественного влияния атомов ксенона на ионотропные рецепторы, а терапевтические эффекты преимущественного влияния на метаботропные рецепторы [152]. Исключение составляет анальгетический эффект ксенона, который предположительно связан c ионотропными рецепторами нейронов серого вещества, задними корешками и желатинозной субстанцией спинного мозга [26,33] и который начинает проявляться уже в терапевтическом диапазоне концентраций.

В соответствии с данным предположением и  темой настоящей главы, исследуем перспективы, которые открывает возможное влияние благородных газов на метаботропные рецепторы для объяснения механизма их терапевтической активности. В литературе имеется много данных о влиянии благородных газов на гормональный баланс, который напрямую или опосредовано, контролируется активностью метаботропных рецепторов. В частности, авторы [26] обнаружили рост уровня пролактина и норадреналина и падение уровня гормона роста в плазме пациентов после ксеноновой анестезии.

Рис. 21. Изменение гормонального статуса крыс при долговременном пребывании в атмосфере ксенона и криптона.

 

Влияние ксенона и криптона на гормональный статус организма наблюдалось также на  животных[153]. В частности показано, что долговременное пребывание крыс в воздушно-криптоновой или воздушно-ксеноновой атмосфере вызывает  повышение концентрации кортизола и прогестерона, а также снижение концентрации общего тироксина (Т4) и тестостерона в крови крыс (Рис. 21).  Учитывая чрезвычайно широкий спектр регуляторных эффектов метаботропных рецепторов можно полагать, что модуляция их активности ксеноном и другими благородными газами может при определённых условиях порождать широкий спектр фармакологических эффектов. Например, ксенон оказывает гепатопротекторное действие на крыс с токсическим гепатитом, который вызывали однократным внутрибрюшинным введением 50 % масляного раствора  четырёххлористого углерода (СCl4) в дозе 3,5 мл/кг [154, Рис. 22].  Ксенон вводили в виде насыщенного раствора в препарате Катомас (аналог масла облепихи)  с помощью орального зонда 1 раз в сутки на первый и второй дни  опыта. В контрольной группе смертность животных  составляла 50% в течение 3  суток. Применение препарата ксенона в дозе 3.2 мл/кг полностью защищает животных от гибели. Известно, что гепатотоксический эффект CCl4  определяется провоспалительным действием  свободно-радикальных продуктов метаболизма этого соединения.

Рис. 22. Влияние дозы ксенона на уровень малонового диальдегида и эластазы в гомогенате печени крысы с экспериментальным гепатитом

 

Таким образом, ксенон кроме известных анестетических и анальгетических свойств может обладать также свойствами антиоксиданта. Это видно из результатов исследования  влияния  дозировки ксенона на уровень известных маркеров воспаления – малонового диальдегида и эластазы (Рис. 22). Антиоксидантный эффект ксенона наглядно виден из результатов исследования  влияния масляного раствора газа на антиоксидантно-прооксидантный индекс API (рассчитывается по соотношению активности каталазы и малонового диальдегида) (Рис. 23).

Рис. 23. Влияние дозы ксенона на оксидантно-прооксидантный индекс (API) гомогената печени крыс с токсическим гепатитом

 

Лаваж водой, насыщенной  ксеноном, снижает смертность и вдвое сокращает срок выздоровления выживших крыс при экспериментальном каловом перитоните. Авторы полагают, что позитивное действие ксенона связано с его противовоспалительным действием и влиянием на детоксикационную функцию печени [155]. Механизм противовоспалительного и антиоксидантного эффекта ксенона пока не понятен. Очевидно, что будучи инертным газом, ксенон не может взаимодействовать со свободными радикалами непосредственно. Вероятнее всего, названные эффекты ксенона связаны с модификацией активности мембранных метаботропных рецепторов,  задействованных в поддержании окислительно-антиокислительного баланса организма [118]. Разумеется,  факт влияния какого-то фактора на метаботропные рецепторы совсем не означает, что это влияние  благотворно для организма. Основной вопрос, который возникает при ознакомлении с многочисленными и разнообразными  примерами терапевтической активности благородных газов – чем объясняется избирательная благотворность этой активности?  Почему, например,  ксенон обладает терапевтическим (оздоравливающим), противовоспалительным, детоксицирующим и  антигипоксическим, а не болезнетворным, провоспалительным, интоксицирующим  и гипоксическим эффектом? В самой общей форме, состояние болезни является отклонением от физиологической нормы, и в силу этого терапевтическим (благотворным, оздоравливающим) можно считать любое воздействие,  направленное на поддержание нормы. Живой организм имеет систему поддержания физиологической нормы – так называемую систему гомеостаза, основанную на работе вегетативной и эндокринной систем.  Очевидно, что любое воздействие, усиливающее эффективность работы вегетативной нервной и эндокринной системы, должно сопровождаться  оздоравливающим (терапевтическим) эффектом. В случае, если такой воздействующий фактор является химическим веществом, мы можем ожидать, что терапевтический эффект будет характеризоваться широким спектром фармакологической активности. Начало исследований механизма физиологической активности ксенона и других инертных газов с точки зрения возможного влияния на системы гомеостаза было положено в [156]. Исследование проводилось на группе здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 40 лет. Кровь для анализа забиралась через 60 минут после окончания краткосрочной (несколько минут) ингаляции ксеноно-кислородной смеси (50:50).

Рис. 24.  Диаграмма построена на основе данных, представленных в [156]

Авторы работы изучили  краткосрочную динамику изменений уровня соматотропного и тиреотропного гормона гипофиза, а также кортизола и гормонов щитовидной железы. На основании полученных данных сделано предположение, что ксенон инициирует перестройку адаптационной системы со стратегии резистентности на стратегию толерантности. По мнению авторов, об этом также говорит снижение средней температуры тела испытуемого, получавшего длительный курс ксеноновых ингаляций, и переход части испытуемых пациентов из состояния активации в состояние тренировки по классификации [157]. Как видно из диаграммы (Рис. 24), однократная ксеноновая ингаляция способна всего за 60 минут снизить продукцию СТГ, ТТГ и, вероятно, АКТГ из-за снижения уровня кортизола  более, чем на 30%. Причиной описанных гормональных изменений может быть: а) непосредственное влияние атомов ксенона на молекулярные механизмы синтеза гормонов в гипофизе или либеринов и статинов в гипоталамусе (например, транспорт молекул про-гормонов  может быть затруднён  модификацией ксеноном  липидных мембран цистерн эндоплазматического ретикулума  или рибосом), б) влиянием на рецепторы статинов или либеринов гипоталамуса в гипофизе или рецепторов АКТГ в коре надпочечников [158].  Пока неясно, какая  из перечисленных возможностей реализуется на практике,  но в любом случае доказанное влияние ксенона на уровень гипофизарных гормонов открывает путь  рационального объяснения широты терапевтического спектра ксенона. В самом деле, гипоталамо-гипофизарный комплекс является ключевым звеном эндокринной системы  и одновременно «центральным компьютером» системы неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО). Уникальное положение гипоталамо-гипофизарного комплекса в системе НАРО определяется тем, что он проводит «интеграцию вегетативного отдела нервной системы и эндокринной системы — основных исполнительных звеньев, реализующих влияние ЦНС на внутреннюю среду организма» а также тем, что « … в гипоталамусе сочетаются нервный и гуморальный путь автоматической регуляции гомеостаза» [54]. В арсенале инструментов НАРО имеются средства для вызова любого из описанных эффектов ксенона:

  • вазодилаторный эффект: гормоны гипофиза — адренокортикотропный, тиреотропный, соматотропный, альдостерон, гормоны гипоталамуса – вазопрессина, антидиуретического гормона
  • иммуномодулирующий эффект: гормоны гипофиза — тиротропин, соматотропин, аргинин-вазопрессин и окситоцин
  • противовоспалительный – кортикостероиды
  • антигипоксический — аргинин-вазопрессин
  • детоксикационный и антиоксидантный – тиреоидные гормоны, кортикостероиды.

Таким образом, любой фактор внешней и внутренней среды, активирующий гипоталамо-гипофизарный комплекс, через систему обратных связей автоматически вызовет гомеостатическое (нормотропное) гормональное действие, которое будет проявляться как один или несколько из перечисленных выше эффектов. Дедуктивный подход к данному явлению привел нас к гипотезе, что широкий спектр фармакологической активности ксенона, некоторых других инертных газов и озона в низких концентрациях (рис. 1) указывает на активацию системы НАРО. Если эта гипотеза верна, то для понимания механизма физиологической активности ксенона и озона  нет необходимости конструировать различные и подчас противоречивые схемы биохимических реакций, а также привлекать для объяснения отсроченных эффектов инертных газов не до конца изученные биофизические модели [159]. Ввиду особого значения, которое может иметь это предположение, а также того, что адаптационный подход к объяснению физиологических феноменов находится вне мейнстрима современной фармакологии, попробуем разобраться в основных положениях теории НАРО.

Конспект теории НАРО

Основа теории неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО) была заложена коллективом ростовских учёных под руководством проф. Л.Х. Гаркави в 70 годах прошлого века, что и было зарегистрировано в СССР как открытие N 158  в 1975 году. Суть теории состоит в том, что при усилении давления факторов внутренней и внешней среды развивается периодическая последовательность 4 стереотипных психических и соматических реакций: тренировки, спокойной и повышенной активации (иногда переактивации) и стресса (Рис. 25). Стресс в теории неспецифических адаптационных реакций организма, в отличие от теории Селье, рассматривается как перестройка системы адаптации. После завершения перестройки устанавливается новое состояние тренировки, активации и т.д. Каждый из названных типов адаптационных реакций имеет уникальные клинические и биохимические признаки, которые позволяют уверенно различать их. Рассмотрим эти признаки.

Рис. 25. Схема реакции системы НАРО на изменение факторов внешней и внутренней среды организма

Реакция тренировки: характеризуется апатией, вялостью, сонливостью, умеренным аппетитом. Продукция глюкокортикоидов в верхней половине нормы. Тиреоидные гормоны, минералкортикоиды, половые гормоны и гормон гипофиза в нижней половине нормы.

Реакция спокойной активации: характеризуется оптимизмом, хорошим настроением, хорошей производительностью труда, хорошим сном и аппетитом. Глюкокортикоиды в нижней половине нормы. Минералкортикоиды, гормоны щитовидной железы тоже в нижней половине нормы.

Реакция повышенной активации: характеризуется повышенным оптимизмом, эмоциональным подъёмом, высоким уровнем эффективности труда (особенно по скорости), отличным сном и аппетитом. Глюкокортикоиды в верхней половине зоны нормы. Гормоны щитовидной железы, минералкортикоиды у верхней границы зоны нормы. Дальнейший рост напряжённости адаптационной реакции, особенно в зрелом возрасте, приводит к реализации реакции переактивации. Биологический смысл переактивации состоит в попытке сохранить активацию в ответ на избыточное давление факторов внешней среды без падения в стресс. Эта реакция характеризуется  агрессивностью, раздражительностью, нарушением сна. Глюкокортикоиды выше нормы. Минералкортикоиды и гормоны щитовидной железы у верхней границы нормы или выше этой границы.

Реакция стресса развивается, если перечисленные выше состояния недостаточны для поддержания адаптационной реакции при текущем уровне реактивности. Сущность реакции состоит в гормональной перестройке для установления новой реакции тренировки с пониженным уровнем реактивности. Для этого состояния характерны депрессия, пессимизм, реже агрессивность, снижается работоспособность, сон и аппетит нарушены. Гормоны щитовидной железы, минералкортикоиды, половые гормоны намного ниже нормы. Глюкокортикоиды и АКТГ зашкаливают.

Авторы теории НАРО предложили определять  тип адаптационной реакции по процентному содержанию лимфоцитов в периферической крови. Часто возникает вопрос: почему лимфоциты? Такой выбор был основан на эмпирических наблюдениях о взаимосвязи психосоматического состояния (работоспособности, утомляемости, уровня оптимизма, настроения, качества сна, тревожности, раздражительности, аппетита) пациентов и процентным содержанием лимфоцитов в периферической крови. На основании огромного массива клинических наблюдений авторы выяснили, что в состоянии стресса уровень лимфоцитов не поднимается выше 20%, в состоянии тренировки колеблется в пределах 20-27%, спокойной активации 28-33%, повышенной активации 34-40% и переактивации от 40% и выше. Учитывая, что тип адаптационной реакции, в первую очередь, зависит от гормонального статуса организма, выбор уровня лимфоцитов в качестве индикатора гормонального состояния казался многим современникам авторов  неожиданным. Однако, по прошествии более чем полувека с момента обнародовании теории НАРО накопился огромный объём экспериментальных данных о тесном взаимодействии эндокриноцитов, иммунно-компетентных клеток и нейронов, что делает выбор уровня  лимфоцитов, как сигнального параметра состояния нейро-эндокринно-иммунной системы организма вполне естественным и логичным [160,161,163]. Актуальность представления о существовании нейро-эндокринно-иммунной взаимозависимости основывается на способности иммуноцитов экспрессировать рецепторы нейро- и эндокринных медиаторов и синтезировать такие медиаторы, с одной стороны, а также на чувствительности эндокриноцитов и нейронов к цитокинам, с другой. Например, кортикостероиды блокируют миграцию B-лимфоцитов из костного мозга в периферийные лимфоидные органы и выводят из циркуляции Т-лимфоциты, тем самым снижают общий процент лимфоцитов в крови. С этим, в первую очередь, связана лимфопения состояния стресса (уровень лимфоцитов < 20%). Кортикостероиды также снижают процент эозинофилов, усиливая их апоптоз [164].  В свою очередь, цитокины, синтезируемые лимфоцитами, кроме иммунорегуляторных свойств имеют выраженные нейротропные свойства. Так, введение ИЛ-1 лабораторным животным вызывает сон и секрецию гонадокортикальных и адренокортикальных гормонов [165]. Подкожное введение ИЛ-6 добровольцам резко повышает АКТГ, а затем и кортизол в крови [166]. Полная биохимическая картина взаимодействий нервной, эндокринной и гуморальной системы далека от ясности, но теоретические [167], а главное, практические предпосылки [54] для исследования влияния фармакологических агентов на адаптационную систему с использованием методических приёмов НАРО можно считать достаточными.

Для удобства анализа результатов нами разработана программа количественной оценки состояния адаптационной системы исходя из представления о возрастной цикличности смены типа адаптационных реакций, высказанной в [54]. В соответствии с теоретическими представлениями теории НАРО, при увеличении интенсивности фактора давления наружной или внутренней среды организма последовательно развиваются реакции тренировки, спокойной и повышенной активации, стресса, тренировки, спокойной и повышенной активации и т.д., то есть имеет место периодичность реализации однотипной тетрады адаптационных реакций. Любая текущая адаптационная реакция организма развивается на фоне фоновой адаптационной реакции к главному источнику напряжённости — фактору старения. Теория НАРО различает четыре уровня напряжённости адаптационных реакций к фактору возраста – очень низкой, низкой, средней и высокой. В соответствии с этим различаются состояния тренировки, активации и стресса очень низкой, низкой, средней и высокой напряжённости. Таким образом, вместо размытых понятий дистресса и эустресса Г. Селье, теория НАРО различает четыре квартета состояний, что вместе с дополнительными двумя промежуточными состояниями переактивации даёт 18 чётко различимых адаптационных реакций, которые последовательно развиваются в течение жизненного цикла человека. Такое обилие количественно различимых состояний адаптационной системы организма открывает возможность расчёта адаптационного возраста организма, что и реализовано нами в специальной программе О3Навигатор, доступной по адресу www.ozoneprotocols.org .

Техника определения адаптационного возраста в программе О3 Навигатор

В состав программы входят два модуля – «Лейкотест» и «Психотест».

Модуль «Лейкотест». В качестве входных данных подпрограмма «Лейкотест» использует данные лейкоформулы крови. Как уже указывалось выше,  лейкоформула крови используется в качестве суррогатного показателя гормонального баланса (гормонального зеркала). Разумеется, отклонение концентрации различных субпопуляций лейкоцитов от нормы  определяется не только гормональным балансом организма, но как показывает многолетний опыт, использование лейкоформулы для оценки напряжённости и типа  адаптационной реакции  вполне приемлемо для практических целей [54]. На Рис. 26  приведена схема, иллюстрирующая методику определения адаптационного возраста на основании данных о процентном содержании пяти основных типов лейкоцитов к общему количеству лейкоцитов в крови.

Рис. 26. Схема расчёта адаптационного возраста по данным лейкоформулы крови. Обозначения: Тип адаптации: Stress – Стресс; Train – Тренировка;  QAct – Спокойная активация; HAct – Повышенная активация. Период адаптации: Harm – Гармоническое состояние; High – Высокая реактивность (Низкая напряжённость); Middl – Средняя реактивность (Средняя напряжённость); Low – Низкая реактивность (Высокая напряжённость); V.LOW – Очень низкая реактивность (Очень сильная напряжённость). Пояснения в тексте.

 

Для удобства представления данных жизненный цикл 0-80 лет разделён на пять периодов («этажей») по 16 лет (Рис. 26). Согласно периодической системе НАРО, каждый период разделён на четыре ступени,  соответствующие состоянию стресса, тренировки, спокойной активации и повышенной активации. Нами выбрана четырёхлетняя продолжительность каждой ступени адаптации.  Каждый период начинается с состояния стресса и заканчивается повышенной активацией.  Для определения типа активации существует простое правило: если процент лимфоцитов находится в пределах 0-19% — это стресс, если 20-27% — это тренировка, если 28-33% — это спокойная активации, если 34-40% — повышенная активация. Существует также состояние переактивации (процент лимфоцитов > 40%). Переактивация обозначена жирной чертой в конце каждого периода, между окончанием ступени повышенной активации текущего периода  и началом ступени стресса следующего периода. Теоретически состояние переактивации может развиваться в конце каждого периода, как и показано на Рис. 26, но на практике состояние переактивации наблюдается только при средней, низкой и очень низкой реактивности (на рубеже 48, 64 и 80 лет, соответственно)

На рис. 26 также показан график изменения уровня процента лимфоцитов в ходе жизненного цикла адаптационных реакций (пилообразная кривая, слева). Из графика видно, что зная процент лимфоцитов – мы можем однозначно определить тип адаптационной реакции.

Кроме типа адаптационной реакции для точного определения адаптационного возраста пациента необходимо знать  номера периода (этажа — по терминологии, использованной в [54]) напряжённости адаптации. Для этого используется понятие суммарной напряжённости адаптационной реакции, которая рассчитывается по отклонениям процента базофилов, эозинофилов, моноцитов и несегментированных нейтрофилов от среднего значения соответствующей нормы (схема на Рис. 26, справа). Модуль «Лейкотест» автоматически рассчитывает тип адаптации и адаптационный возраст после ручного ввода данных общего анализа крови в компьютер. Например, из  Рис. 26 видно, что расчётный адаптационный возраст пациента равен 42 года.

Модуль «Психотест». Программа О3Навигатор имеет также модуль оценки психосоматического состояния пациента на основе распознавания образа пациента. Образом пациента является числовой  массив,  формируемый на основе опросного листа из 10  вопросов:

  • активность
  • оптимизм
  • аппетит
  • работоспособность по времени
  • работоспособность по скорости
  • качество сна
  • раздражительность
  • угнетённость
  • тревожность
  • утомляемость.

Пациенту предлагается выбрать из семи стандартных ответов на каждый вопрос.  Например,  на вопрос о текущем уровне активности нужно выбрать один из семи ответов: 1- абсолютно ничего не хочу делать, только бы оставили меня в покое;  2 —  за дело браться не хочу, но развлечься не против; 3- работать могу, но совсем без желания, только по необходимости; 4- особого желания нет, но работать могу; 5- пожалуй, есть желание что-то делать; 6- работать хочется; 7- у меня жажда деятельности. После интерактивного заполнения пациентом опросного листа на экране компьютера,  модуль «Психотест» автоматически распознает адаптационный портрет пациента и рассчитывает его адаптационный возраст. Тестирование модулей «Лейкотест» и «Психотест» программы О3Навигатор, показало, что для условно здоровых пациентов в возрасте от 16 до 65 лет, отклонение адаптационного и реального возраста пациента составляют не более 4,5 лет в 87% случаев и более 4.5 лет в 13% случаев.

Влияние ксенона на адаптационную систему

Антистрессовое действие ксеноновых ингаляций является одним из наиболее явных эффектов этого газа. Имеются работы, авторы которых использовали методические приёмы теории НАРО для количественной оценки влияния ксенона на адаптационную систему. Например,  в работах [168,169] исследовано сравнительное влияние ксеноновой  анестезии и анестезии закисью азота при  хирургическом вмешательстве по поводу лечения рака молочной железы.

Табл. 2. Адаптационная реакция пациенток с РМЖ до и после хирургической операции при анестезии  закисью  азота и  ксеноном

 В Табл. 2 показано процентное количество пациенток, находившихся в состоянии тренировки, спокойной и повышенной активации, переактивации и стресса до операции, в первый день и на седьмой день после операции. Адаптационные реакции рассматривали как благоприятные (тренировки и реакции активации (спокойной и повышенной)) и неблагоприятные (реакции стресса и переактивации). Показано, что в случае ксеноновой анестезии в первый день после операции благоприятных реакций было   82.2% против 85.7% до операции. При анестезии закисью азота число благоприятных реакций в первый день после операции снизилось с 80.6% до 48.5%, а число неблагоприятных реакций соответственно возросло с 19.4%  до 51.5%. Применение ксеноновой анестезии сопровождается достоверно меньшим напряжением регуляторных систем в первые сутки после операции. Это способствует сбережению защитных ресурсов и развитию благоприятной стратегии адаптации организма,  следовательно, ксеноновая анестезия может быть выбрана для больных РМЖ, которым на первом этапе комбинированного лечения проводится неоадъювантная  химиотерапия. Из таблицы видно, что адаптационные преимущества  ксеноновой анестезии, отмечаемые в первый день после операции, нивелируются к седьмому дню.  В [170] проведён анализ использования ксеноновой ингаляции  с целью профилактики родового стресса. Группа  женщин (10 пациенток – контрольная и 10 основная группа) для профилактики стресса получала 4-минутные ингаляции ксенон-кислородной смесью (50:50). Отмечено, что в основной группе  наблюдалось меньшее количество стрессовых адаптационных реакций: до родов — 5, после родов – 8, у остальных женщин этой группы отмечалась нормальная адаптационная реакция как до, так и после родов. В то же время, в контрольной группе стресс наблюдался: до родов – 4, после родов у всех женщин отмечалась адаптационная реакция стресса. При этом процент лимфоцитов 14,5±5,09 у рожениц, принимавших ксеноновые ингаляции, и в группе контроля — 11,6±3,2.

Особенностью рассмотренных выше исследований влияния ксенона на адаптационную систему является однократное введение ксенона в ходе анестезии. Ранее отмечалось, что положительная динамика улучшения состояния пациентов начинается с третьей процедуры при ежедневном назначении ксеноновых ингаляций [53]. Исходя из этого, нами проведены исследования комплексной реакции адаптационной системы на курсовое назначение ксеноновых процедур.

Табл. 3. Протокол курса и динамика адаптационной реакции пациента Гл. в ходе курса  ксеноновых ингаляций

 

Для ингаляций использовалась ксенон-кислород-азотная смесь с концентрацией ксенона 15% и концентрацией кислорода не менее 25%. Продолжительность процедуры 20 минут. Ингаляции выполнялись по схеме закрытого контура с помощью прибора Bozon-N-Noble. На Рис. 27 и  в Табл. 3 представлены типичные результаты динамики изменения адаптационной реакции пациента в ходе курса ингаляций из 6 процедур.

 Исходное состояние системы адаптации пациента – стресс низкого уровня реактивности  соответствующие 48-52 года (Лейкотест), тренировка или спокойная активация очень низкого уровня реактивности соответствующие 70-74 года (Психотест). Курс лечения состоял из шести процедур.

Рис. 27. Пациент Гл. Биологический возраст – 38 лет. Диагноз – хроническая усталость. Слева — динамика изменения отклонений процента моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, базофилов, и эозинофилов от среднего значения соответствующей нормы, а также уровня кортизола и тироксина. Справа – динамика адаптационного возраста, рассчитанного подпрограммой «Лейкотест» (BLOOD) и подпрограммой «Психотест» (PSY) программы О3Навигатор. В нижней части графиков указаны даты проведения анализов. Протокол курса ксеноновой терапии см. в Табл. 3.

 

 Как видно из Рис. 27, лейкоформула крови, уровень кортизола и тироксина в период двух недель до начала курса (29.01-11.02) довольно стабильны.  После первой ксеноновой ингаляции лейкоформула крови и уровень кортизола начали динамично изменяться,  и к концу курса процедур нормализовался уровень моноцитов, базофилов и эозинофилов, и уровень кортизола вернулся в верхнюю границу нормы.  Через неделю после завершения курса процедур адаптационный статус организма пациента установился на уровне спокойной активации среднего уровня напряжённости, что соответствует адаптационному возрасту в 42 года, при этом уменьшение адаптационного возраста по Психотесту составило около 30 лет, а по Лейкотесту около 8 лет. Другой пример влияния  курса процедур ингаляции ксеноном показан на Рис. 28 и в Табл. 4. Как видно из таблицы, исходное адаптационное состояние пациента – тренировка низкого уровня реактивности – 52 года (Лейкотест) и спокойная активация очень низкого уровня реактивности – 74 года (Психотест). Четыре процедуры ксенонотерапии переводят адаптационную систему пациента в состояние повышенной активации – 62 года (Лейкотест) и тренировки высокого уровня реактивности — 26 лет (Психотест). Как видно из сопоставления начальной и конечной оценки адаптационного возраста, курс процедур «состарил» пациента по Лейкостесту на 10 лет и «омолодил» по Психотесту на 48 лет.  Мы сознательно выбрали эти два примера, чтобы подчеркнуть важнейшие особенности влияния ксенона на адаптационный статус:

1) ксенон всегда смещает вправо тип адаптационной реакции в ряду «стресс – тренировка — спокойная активация — повышенная активация» по данным лейкоформулы. Если пациент находится в состоянии повышенной активации или переактивации, то смены типа адаптационной реакции, как правило, не происходит

2) ксенон незначительно влияет на напряжённость адаптационной реакции по данным лейкоформулы

     3) ксенон может резко снижать напряжённость адаптационной реакции по данным тестирования психосоматического состояния (Психотест).                   

Табл. 4. Протокол курса и динамика адаптационной реакции пациента ТВ. в ходе курса  ксеноновых ингаляций

  

Рис. 28. Пациент ТВ. Биологический возраст – 56 лет.  Слева — динамика изменения отклонений процента моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, базофилов, и эозинофилов от среднего значения соответствующей нормы. Справа – динамика адаптационного возраста, рассчитанного подпрограммой «Лейкотест» — BLOOD и подпрограммой «Психотест» программы О3Навигатор. В нижней части графиков указаны даты проведения анализов. Протокол курса ксеноновой терапии см. в Табл. 4

 Причины таких особенностей влияния ксенона, на наш взгляд, кроются в прямом или опосредованном через АКТГ влиянии ксенона на корковый слой надпочечников, приводящем к снижению уровня кортизола. Следствием снижения уровня кортизола является увеличение процентного содержания лимфоцитов, которое в рамках НАРО трактуется как смещение типа адаптационной реакции вправо в ряду стресс-тренировка-активация. В то же время, ксеноновая терапия не способна вызвать нормализацию уровня остальных типов лейкоцитов, а следовательно, снизить напряжённость адаптационных реакций крови в трактовке теории НАРО. В то же время влияние ксенона на вегетативную нервную  и эндокринную системы  столь велико, что вызывает существенное улучшение психосоматических характеристик пациента, раскрываемых Психотестом. Для примера, приводим данные психосоматического тестирования пациента   до (тренировка очень низкого уровня реактивности -74 года) (Рис. 29) и после курса ингаляций ксенона (спокойная активация среднего уровня реактивности – 42 года) (Рис. 30).

Рис. 29.  Психосоматический профиль пациента ТГ. до курса ксенонотерапии

 

Рис. 30.  Психосоматический профиль пациента ТГ. после курса ксенонотерапии

Сравнение приведенных психосоматических профилей пациента до (Рис. 29) и после (Рис. 30) курса терапии ксеноном  показывает благотворное влияние ксенона на «оперативные» показатели функционирования организма. В то же время, неспособность ксенона снизить напряжённость адаптационной реакции крови указывает на преходящий характер его терапевтического действия. Действительно, наш опыт показывает, что клинические эффекты ксенона угасают в течение 3-4 недель после окончания курса. Этот недостаток ксеноновой терапии является продолжением достоинств ксенона, состоящих в его  химической инертности. Образно говоря, в силу своей химической инертности, ксенон не оставляет следов своего пребывания, а значит, его терапевтический эффект исчезает без следа в тот момент, когда последние атомы ксенона покидают организм.

Озоно-ксеноновая терапия

Рассмотрим влияние на организм другого медицинского газа – озона. На Рис. 31 показана динамика  лейкоформулы (слева) и адаптационного возраста (справа) пациента ГМ в ходе курса аутогемотерапии с озоном. Пациент ГМ получал периодические курсы озонотерапии в течение 2  лет. Динамика показателей его адаптационной системы выбрана нами как пример  иллюстрирующий основные особенности развития эффектов озона во время курса и в промежутке между курсами. Протокол наблюдения параметров адаптационной системы  показан в Табл. 5 и охватывает промежуток в 6 месяцев (17.05-08.11.2011)

Табл. 5. Протокол курса озонотерапии. Пациент ГМ.

 

Рис. 31. Пациент ГМ. Биологический возраст – 56 лет.  Слева — динамика изменения отклонений процента моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, базофилов, и эозинофилов от среднего значения соответствующей нормы, а также уровня кортизола и тироксина. Справа – динамика адаптационного возраста рассчитанного подпрограммой «Лейкотест» — BLOOD и подпрограммой «Психотест» программы О3Навигатор. В нижней части графиков указаны даты проведения анализов. Протокол курса см. в Табл. 5

 

На Рис. 31 отражена динамика в течение первых трёх недель после начала курса из четырёх процедур аутогемоозонотерапии, который продолжался от 17.05 до 23.05. Контроль лейкоформулы, проведенный через неделю после последней процедуры, показал снятие напряжённости адаптационной реакции крови по моноцитам и резкое снижение адаптационного возраста по Лейкотесту и Психотесту. Снижение возраста по Лейкотесту составило около 20 лет и по Психотесту около 30 лет. Снижение возраста по отношению к биологическому возрасту составило 28 лет. Такое различие в биологическом возрасте характерно для пациентов, получающих периодические курсы озонотерапии. 

Рис. 32. Динамика адаптационного возраста по лейкотесту (красная линия) и психотесту (синяя линия) в период проведения курса озонотерапии и в последующие 6 месяцев.

Как видно из Рис. 32, снижение адаптационного возраста после курса озонотерапии является стойким и продолжается 4.5 месяца. Схематический курс озонотерапии и периода после неё показан на Рис. 33.

Курс процедур озонотерапии (стадия 1) заканчивается снижением адаптационного возраста и установлением стабильного периода снижения напряжённости адаптационных реакций, субъективно воспринимаемого пациентом как омоложение (Рис. 33, стадия 2). Далее происходит спонтанное повышение напряжённости адаптационных реакций, и возвращение значения адаптационного возраста к биологическому возрасту (стадия 3), которое воспринимается пациентом, как заболевание. В этот период обостряются хронические заболевания, уменьшается работоспособность, оптимизм сменяется депрессией, душевное равновесие — раздражительностью. Продолжительность этого периода 2-3 недели. Если в это время пациент не получит новый курс озонотерапии, то напряжённость адаптационных реакций будет возрастать, а состояние пациента ухудшаться (стадия 4).  Мы называем этот период «синдромом  отмены озонотерапии». Продолжительность периода составляет 2-4 месяца, после чего адаптационный возраст пациента возвращается к значению биологического возраста.

 

Рис. 33. Шаблон изменения адаптационного возраста в период курса озонотерапии и в течение полугодового периода после курса. Цифрами 1- 4 обозначены основные этапы изменений адаптационного возраста, развивающиеся в ходе курса ознотерапии.

 

Описанные выше особенности  влияния курса озонотерапии на изменения лейкоформулы и адаптационный возраст, рассчитанный на основе лейкоформулы, отражают сущность адаптационной гипотезы озонотерапии [174]. Основные постулаты гипотезы состоят в том что:

  • мишенью озонотерапии является система неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО);
  • долговременный терапевтический эффект системной озонотерапии возникает только в результате снижения напряжённости НАРО;
  • средством снижения напряжённости НАРО является правильная последовательность процедур обработки крови озоном (“правильный курс  озонотерапии“);
  • правильным курсом называется курс процедур озонотерапии, повторяющийся  с регулярным интервалом до завершения перестройки адаптационной системы. Признаком завершения перестройки адаптационной системы является резкое снижение напряжённости  адаптационных реакций крови, регистрируемое по лейкоформуле.

Пожалуй, лучшим аргументом в пользу адаптационной гипотезы является выраженная зависимость результатов лечения от завершённости процесса перестройки адаптационной системы.  На Рис. 34 показан один из характерных примеров неверной организации курса озонотерапии.

Рис. 34. Динамика адаптационного возраста по Лейкотесту (blood), Психотесту (psy) и артериального давления пациента КЛ. в ходе курса аутогемоозонотерапии. Стрелками обозначены даты проведения процедур.

 

Из рисунка 34 видно, что в результате первой же процедуры аутогемоозонотерапии произошло резкое улучшение самочувствия пациента и значительное снижение систолического давления, которое было главной причиной обращения пациента за медицинской помощью. По результату четырёх процедур озонотерапии самочувствие пациента улучшилось настолько, что по просьбе пациента лечение было прекращено. Однако, как видно из графика, через  неделю состояние пациента резко ухудшилось (скачкообразное увеличение адаптационного возраста по Лейкотесту и Психотесту  и возвращение  артериального давления к исходному значению 17.08). Состояние пациента удалось нормализовать двумя дополнительными процедурами аутогемоозонотерапии 17.08. и 20.08.

Причины такой динамики курса озонотерапии подробно разобраны на Рис. 35.

Как видно из рисунка 35, первая процедура озонотерапии 01.08. вызвала резкое снижение уровня моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов в крови, причём уровень моноцитов установился ниже диапазона нормы. Начиная с третьей процедуры, наметилась тенденция возвращения уровня моноцитов норму (процедуры 06.08. и 08.08.). Прекращение процедур привело в период от 08.08. до 17.08. к скачкообразным изменениям уровня моноцитов с всё возрастающей амплитудой, которое закончилось в конце этого периода возвращением уровня моноцитов к исходному значению.

 

Рис. 35. Динамика напряжённости лейкоформулы пациента КЛ. в ходе курса аутогемоозонотерапии. Стрелками обозначены процедуры аутогемоозонотерапии. Внизу схематическое изображение маятника иллюстрирующего текущий дисбаланс напряжённости лейкоформулы. Цифры рядом с изображением маятника показывают номер этапа смены состояния здоровья пациента. Пояснения в тексте.

 

Внизу рисунка мы попытались пояснить сущность происходящих процессов с помощью механической метафоры, основанной на модели маятника. В этой модели — отклонения маятника от вертикали суть состояние болезни, а вертикальное положение маятника — суть состояние здоровья. Позиция 1 маятника является метафорическим отражением состояния болезни и  отклонения параметров адаптационной системы от положения  равновесия. Так как динамика уровня моноцитов является доминирующей для данного пациента, то соотнесём положение маятника с их уровнем.  В положении 2 маятник выведен из состояния болезни (положения 1-2) началом процедуры озонотерапии. В промежутке между 01.08. и 03.08. маятник проходит состояние равновесия, которое закономерно сопровождается резким улучшением психосоматичекого состояния и артериального давления пациента (Рис. 34). Далее в промежуток между 06.08. и 08.08. маятник по инерции движется в положение 3, а состояние пациента несколько ухудшается. После 08.08. начинается обратное движение маятника, которое завершается прохождением равновесного положения 4. Инерция маятника возвращает его в положение 5 и далее, маятник начинает колебания с всё возрастающей амплитудой, которые  сопровождаются колебаниями самочувствия пациента. Последующие две процедуры успокаивают  маятникоподобные колебания адаптационной системы, и она приходит в состояние равновесия (положение 8). Приведенная аналогия поведения маятника является удачной метафорой внутренних процессов, проходящих в адаптационной системе при её перестройке в новое состояние. В данной ситуации правильной тактикой врача было бы продолжение периодических воздействий озоном на кровь после 08.08. до полного завершения перестройки  адаптационной системы, или, иначе говоря, до возвращения маятника в состояние равновесия или здоровья.

Другой пример, проливающий свет на причины, вызывающие динамику лейкоформулы, показан на Рис. 36.

Пациент СТ. в возрасте 48 лет с лёгким депрессивным эпизодом в анамнезе и жалобами на повышенную утомляемость и снижение энергии получал курс озонотерапии согласно протоколу Табл. 6.

Табл. 6. Протокол курса лечения пациента СТ. OSS – внутривенная инфузия озонированного физиологического раствора (конц. озона 2 мг/л, 200 мл) , DTMS – глубокая транскраниальная магнитная стимуляция мозга

 

Как видно из Рис. 36 (слева), озонотерапия вызвала снижение адаптационного возраста по Лейкотесту и Психотесту. Однако, субъективно пациент выражал разочарование в данном методе лечения и был склонен прервать лечение ввиду отсутствия значительных сдвигов в работоспособности и самочувствии. Учитывая данные анамнеза, пациенту была предложена глубокая транскраниальная магнитная стимуляция мозга.

 

Рис. 36. Слева — изменение адаптационного возраста пациента СТ. в ходе процедур инфузии озонированного физиологического раствора (отмечены одинарными стрелками) и глубокой транскраниальной магнитной стимуляции (DTMS) (отмечены двойными стрелками) по Лейкотесту (BLOOD) и Психотесту (PSY) , справа – изменение лейкоформулы этого же пациента в ходе курса лечения. Длительность курса DTMS отмечена жирной линией. Протокол курса лечения показан в Табл. 6.

 

Сущность этой терапии состоит в стимуляции дорсолатерального отдела префронтальной коры головного мозга [173], однако стимуляция захватывает также более глубокие области головного мозга, в том числе промежуточный мозг, включая гипоталамус и гипофиз. Физически эта процедура протекает бессимптомно, и в течение первых суток пациенты не отмечают никаких изменений в самочувствии. Изменения в самочувствии и сдвиги  лейкоформулы наступают к концу вторых суток (Рис. 36), что вероятно связано с замедленной реакцией эндокринной системы на магнитную стимуляцию [175]. Магнитная стимуляции вызывает замечательную динамику лейкоформулы (Рис. 36, справа, интервал, отмеченный жирной чертой), однако изменения напряжённости реакции крови (Рис. 36, слева, интервал отмечен двойными стрелками) сравнительно невелики и ограничиваются одним этажом адаптации. В то же время, изменения  адаптационного возраста по Психотесту чрезвычайно велики  (Рис. 36, слева, кривая PSY) .

 Сочетание слабого действия на адаптационный возраст по Лейкотесту с сильнейшим  снижением адаптационного возраста по Психотесту характерно также для ксенона (Рис. 27,Рис. 28). Сравнение  Рис. 27, Рис. 28, Рис. 36, с одной стороны, и Рис. 31, с другой, показывает, что озон в отличие от ксенона и DTMS вызывает снижение напряжённости адаптационной реакции крови, которое является залогом того, что улучшение самочувствия (снижение напряжённости адаптационных реакции по Психотесту) будет продолжительным. Продолжительность снижения напряжённости адаптационной реакции крови составляет период в 4-5 месяцев. Известно, что продолжительность жизни эритроцитов, Т-лимфоцитов, эндотелиоцитов составляет 100-120 дней. Вероятно, что контакт этих клеток с озоном оставляет в них «следы» в виде озонидов, пероксидов и возможно иных соединений, которые изменяют функциональные характеристики клеток в течение всего их жизненного цикла [7,171].  В рамках нейронально-иммунно-эндокринной модели [172,161,162,163,164] это означает, что вся система адаптации сохраняет состояние, достигнутое в ходе курса озонотерапии в течение времени жизни клеток, подвергнутых модификации озоном.  По мере естественной элиминации популяции перечисленных клеток  нейронально-иммунно-эндокринная система гомеостаза возвращается в исходное состояние, соответствующее биологическому возрасту. В случае ксеноновой терапии, предположительно основанной на активации гипоталамо-гипофизарного комплекса, система гомеостаза также переходит в новое состояние, эквивалентное адаптационному омоложению, однако это состояние нестойко и прогрессивно ослабевает по мере выведения ксенона из организма. Озоновая терапия в случае проведения “правильного курса” лишена этого недостатка, однако следует иметь в виду,  что даже “правильный курс “ озонотерапии не всегда оценивается  пациентом в полной мере. Причина состоит в том, что конечное адаптационное состояние может быть состоянием тренировки сниженного уровня напряжённости. Это состояние субъективно воспринимается как состояние сонливости, апатии, вялости, что невыгодно диссонирует с ожиданиями пациента. Можно предположить, что совместное применение ксеноновых ингаляций и системной озонотерапии может скорректировать адаптационную реакцию в сторону активации – спокойной или повышенной. Это действительно имеет место. Как и в случае моноксенононотерапии (Рис. 27, Рис. 28), ксеноновые ингаляции гарантировано смещают конечное состояние адаптационной системы на уровень спокойной или повышенной активации.

Резюмируя приведенные выше теоретические предпосылки и экспериментальные данные, можно сделать следующие выводы:

  1. Основная часть спектра фармакологической активности ксенона и озона связана с активирующим воздействием на систему НАРО, что позволяет отнести ксеноно- и озоно-терапию к активационной терапии [54].
  2. Так как действие системы НАРО независимо от типа активации направлено на установление гомеостаза, то системные эффекты озона и ксенона всегда нормотропны.
  3. Широта и совпадение спектра фармакологической активности ксенона и озона определяется многогранностью гомеостатического действия системы активируемой НАРО.
  4. Озоновая и ксеноновая терапия оказывают взаимодополняющее действие на адаптационную систему, что создаёт предпосылки для систематических испытаний ксеноно-озоновой терапии.

Методика применения ксенона

Под медицинским ксеноном подразумевается газ, состоящий на 99.99% из ксенона. Остальные газы не должны превышать значения, указанные в Табл. 7.

.

Табл. 7  Требования к медицинскому ксенону

В настоящее время на рынке имеется два сертифицированных  продукта, отвечающих перечисленным выше требованиям. Это препарат  КсеМед®, производство ООО «АКЕЛА-Н», Россия (http://www.akela.ru/medicine/xsemed), и препарат КСЕСАН®, производство  ООО Айсблик, Украина, (http://www.iceblick.com). Оба препарата зарегистрированы как лекарственные препараты в РФ и Украине соответственно. Оба препарата применяются ингаляционно, в виде ксеноно-кислородных смесей; максимальная концентрация ксенона — 80%. Дыхательная газовая смесь формируется в наркозном аппарате. С помощью ротаметров и под контролем газоанализатора по кислороду, установленного на каналах вдоха и выдоха,  устанавливается концентрация ксенона и кислорода. При масочной монокомпонентной общей анестезии необходимо добиться полной герметичности в системе дыхательного контура, а по достижении хирургической стадии применять ларингеальную маску. При эндотрахеальном варианте вводная анестезия проводится в комбинации с барбитуратами или др. лекарственными средствами для в/в общей анестезии (кетамин+диазепам, пропофол), затем вводится миорелаксант и производится интубация. После перевода на ИВЛ производится 5-минутная денитрогенизация 100% кислородом при газотоке 10 л/мин и минутном объёме дыхания 8-10 л/мин, по полуоткрытому контуру. После денитрогенизации устанавливается газовая смесь ксенона и кислорода под контролем газоанализатора и ротаметров. По окончании общей анестезии выключают подачу ксенона, и лёгкие пациента вентилируются в течение 4-5 мин кислородно-воздушной смесью для надёжной элиминации ксенона, при этом используетcя вспомогательная вентиляция. Экстубация производится при появлении первых признаков сознания, при условии полного восстановления спонтанного дыхания.

Расход ксенона с использованием разных аппаратов  и экономика ксенононотерапии

Распространённым возражением  против использования ксенона в медицине является высокая стоимость последнего. Однако,  стоимость традиционного и ксенонового курсов реабилитации наркозависимых практически одинакова (900/918 $ — оценка сделана при стоимости ксенона 6 $/литр [177]) при уменьшении в три раза сроков лечения (21/7 дн.). При этом ксеноновая терапия обладает рядом преимуществ  перед традиционными методами лечения: более быстрое проведение детоксикации организма, значительное снижение выраженности вегетативных психосоматических расстройств; выраженный анальгетический эффект ксенона; уменьшение медикаментозной нагрузки; ранняя адаптация больного к препаратам антагонистам опиатных рецепторов [177]. Снижение себестоимости ксеноновой терапии возможно только при применении специальной ингаляционной аппаратуры. В настоящее время для ксеноновой анестезии и терапии инертными газами используются круговые контуры полузакрытого или закрытого типа. В случае полузакрытого контура используется низкопоточный режим  (1 л/мин) или режим минимального потока  (0.5-0.25 л/м). Впервые низкопоточная ксеноновая анестезия была проведена в России в 1993 году [33].  Расход ксенона при низкопоточной, минимально поточной анестезии и анестезии по закрытому контуру составляет 10, 4.3, 4.1 литров в час [178]. При применении ксеноновой  анестезии  расход газа можно существенно сократить с помощью технологии рециклинга, разработанной в России [179]. Технология рециклинга состоит в повторном использовании ксенона, расходуемого при анестезии.  Используются специальные блоки адсорбции, которые служат для улавливания ксенона  из газовой смеси, покидающей контур дыхательного аппарата. Блок представляет собой металлическую ёмкость, наполненную активированным углём и  снабжённую герметическими заглушками. Ёмкость такого блока достаточна для улавливания 500 литров ксенона, что достаточно для проведения более чем 120 хирургических операций низкопоточной анестезии. После заполнения блок улавливания герметизируется и направляется на специализированное предприятие,  которое  проводит высокотемпературную десорбцию ксенона с последующей криогенной очисткой. Описанная технология позволяет сэкономить около 80%  ксенона.  Таким образом, средний расход ксенона с учётом рециклинга для низкопоточной, малопоточной анестезии и анестезии с использованием закрытого контура составляет 2, 0.86, 0.82 литра/час, соответственно[178]. Это весьма важное достижение, поскольку мировое производство  ксенона не безгранично и по состоянию на 2009 г. составляет всего 7500 м3/год (в России и Украине производится суммарно всего 3000 м3 в год, при этом 90% ксенона поставляется на экспорт). Между тем  при широком внедрении в медицинскую практику  расходы ксенона  могут составить в России не менее 250 000 м3 /год, в Европе не менее 1 300 000 м3 [180].  Применение технологии рециклинга потенциально расширяет ресурсную базу ксеноновой  анестезии  за счёт возвращённого газа и позволяет при прочих равных условиях увеличить долю ксеноновых анестезий в общем числе  ежегодно проводимых анестезий с применением ингаляционных анестетиков.

Однако, реальная стоимость вторичного ксенона остаётся сдерживающим обстоятельством, препятствующим применению ксенона в медицине. Так, при стоимости ксенона, равной 6 $ за литр согласно [177], стоимость двухчасовой анестезии в пересчёте на первичный и вторичный ксенон составляет  80 – 112 долларов и 50-90 долларов США соответственно [177] в ценах 2005 года.

Приведенное соотношение стоимости первичного и вторичного ксенона не всегда оказывается достаточным для мотивации конечных пользователей ксеноновой аппаратуры для сбора выдыхаемого ксенона в БУК и пересылки их на централизованные предприятия для  криогенной очистки. Между тем, потенциально существует другой способ получения вторичного ксенона, путём сорбции выдыхаемого ксенона специальным адсорбером с последующей очисткой десорбированного ксенона на месте. Такой способ предложен в [181].

В патенте заявлено устройство для осуществления ингаляционной анестезии, которое содержит аппарат для наркоза, сменный патрон с адсорбентом и крионасос, входящий в комплекс регенерации ксенона. Комплекс регенерации ксенона включает также десорбер, вакуум-насос, аппарат с геттерным наполнителем, баллон для сбора регенерированного ксенона и хроматограф. В настоящее время описанный в патенте способ не применяется из-за сложности реализации. В то же время ксенон высокой очистки вполне может быть заменён на ксеноно-азотно-кислородную  смесь, при условии отсутствия в ней токсических примесей и содержания кислорода не ниже 25%. Ксенона в такой смеси может быть в пределах от 5 до 20%, что вполне достаточно для ксеноновой терапии.

Рис. 27. Концентрация ксенона во вдыхаемом газе испытуемых после завершения трёхминутной ингаляции (данные любезно предоставленные предприятием Айс Блик, Одесса)

 

Исходя из описанных соображений, мы провели конструкторскую разработку установки для ксеноновой терапии, которая завершилась созданием прибора, позволяющего снизить себестоимость ксеноновых ингаляций на 50%. Установка описана ниже, в разделе Приборы для ксеноновой анестезии и терапии. Для оптимизации  процесса сорбции-десорбции  использовалась количественная оценка элиминации ксенона из организма трёх добровольцев мужчин в возрасте от 35 до 41года. Средний возраст испытуемых составлял 38, средний вес 78+-4. Измерения  концентрации ксенона проводились методом газовой хроматографии. Чувствительность методики измерения концентрации ксенона повышалась  путём концентрирования пробы выдыхаемого воздуха в течение двухминутных  дыхательных экскурсий в дыхательный мешок, предварительно заполненный чистым кислородом, объёмом 5 литров.

Перед началом экспериментов  испытуемые  дышали ксеноно — кислородной смесью в дыхательном аппарате с закрытым контуром.  Кинетика  снижения концентрации ксенона в выдыхаемом воздухе показана на Рис. 27. Концентрация ксенона в выдыхаемом газе непосредственно после завершения трёхминутной ингаляции составляла  в среднем  64±6% от исходной. Например, для графика, показанного на Рис.27, эта величина С1 = 216 959  ppm, против C0 = 341 299 ppm  в исходной смеси.

Концентрация ксенона к 8 минуте равна 2356 ppm, что  составляет только 1% от альвеолярной концентрации в конце ингаляции С1.

Графики снижения концентрации ксенона подчиняются кинетике первого порядка и хорошо описываются уравнением LnC=8.17 — 0.049 *t   и LnC=5.4 -0.0097 *t    на    участках  8 – 68 (участок a) и 68-298 минут (участок b), соответственно.  Экстраполяция  прямолинейных участков даёт значение С2= 3533 и С3=221. Полученные результаты позволяют сделать некоторые заключения о характере фармакокинетики ксенона при ингаляционном введении в организм, которая в основном соответствует однокамерной модели, в которой ксенон быстро распределяется в  хорошо перфузируемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы) и затем элиминируется из них через лёгкие. Вклад плохо перфузируемых органов (мышцы, кожа, жир) в элиминацию относительно невелик и начинает проявляться через час после завершения ингаляции.  Интегрирование приведенных выше уравнений показывает,  что в суммарное количество выделившегося ксенона, в названных условиях составляет 395 мл (5000мл*79077 ppm), что составляет всего 63% от ксенона, израсходованного   в процессе ингаляции. Опираясь на полученные закономерности можно определить, что среднее количество ксенона, которое испытуемые выдыхают в течение первых восьми минут, составляет 582 мл. Общий баланс ксенона во время эксперимента выглядит так: исходный объем ксенона составлял 1705 мл,  после трёхминутной ингаляции в мешке оставалось 885 мл,  что вместе с сорбировавшимся в организме составляет 1280 мл. Таким образом, за первые 8 минут после прекращения ингаляции в этом эксперименте, было утеряно 424 мл, что приблизительно равно содержанию ксенона в ксеноно-кислородной смеси в пересчёте на функциональную ёмкость лёгких, составляющую около 2500 мл. Из полученных данных видно, что при непродолжительных ингаляциях количество ксенона, остающееся в теле пациента после завершения быстрой фазы перераспределения ксенона из периферической камеры в центральную, составляет около половины от количества, израсходованного в процессе ингаляции.  Расчёт показывает, что из общего количества ксенона выдыхаемого пациентом в течение  восьми  минут после окончания ингаляции, около 95% приходится на первые пять минут. Таким образом, алгоритм работы установки для ксеноновой ингаляции, заканчивающийся пятиминутной сорбцией ксенона из выдыхаемых пациентом газов, позволяет обеспечить сохранение для дальнейшего использования около половины израсходованного благородного газа.

 

Оборудование для анестезии и терапии благородными газами

В настоящее время на рынке имеется несколько моделей аппаратов для ксеноновой анестезии и терапии.

 

Аппаратура для ксеноновой анестезии

Универсальный наркозно-дыхательный аппарат AKZENT-X

Производство X (F. Stephan GmbH, Германия).

In a single anesthesia workstation, AKZENT X COLOR provides an ideal combination of established conventional methods of anesthesia and cutting-edge Xenon technology. By using the Xe-GME-Control gas mixing unit, specially developed for this purpose, in combination with the patented completely closed breathing system.

Therapeutic procedures carried out with AKZENT X COLOR, such as preoxygenation and denitrogenation as well as the rapid introduction of anesthetic with a high Xenon concentration, are specifi cally tailored to the requirements of Xenon anesthesia.

The following types of anesthesia are possible:

  • Anesthesia with Tiva, N2O or vaporization
  • Anesthesia with Xenon in a completely closed breathing system
  • Anesthesia and excellent ventilation for premature babies, children and adults, to the same high standard as an intensive care ventilator.

AKZENT X COLOR supports all of the conventional methods of anesthesia and also meets the requirements for modern Xenon anesthesia. These include:

  • Preoxygenation
  • Denitrogenation
  • Rapid attainment of the necessary Xenon concentration
  • Extremely low Xenon consumption + Fast patient recovery times due to rapid wash-out of

Accessories:        

  • Xenon gas consumption meter
  • Extendable writing shelf
  • Configurable drawer units
  • Gas bottle holder for 2 to 4 cylinders
  • Patient monitor support arms
  • Fluid management system
  • O2 dosimeter for standard rails
  • Additional „VENTSAFE“ backup system
  • Fastening sets for mounting AKZENT X COLOR on ceiling supply units or walls.

Cost at the end  2015 —  100 330 euro (info from Russian diler  http://www.trimm.ru/).

Анестезиологическая станция «FELIX DUAL»

Производство «Air Liquide» совместно с «Air Liquide Medical Systems»

 FELIX DUAL main technical features General:

Dimensions: 100x60x160 cm

Total weight: 128 kg

Battery autonomy: 30 min. (adult ventilation)

Colour display: 15 inches       

Performances:

  • Ventilation modes: Manual Ventilation, Spontaneous Ventilation, Volume Controlled, Pressure Controlled, Pressure support (option) unavailable with Xe Current Volume: 20 to 1500 ml
  • Maximum flow rate: 130 l/min (N2 O mode)
  • Respiratory rate: 5 to 60 breaths / min Insufflation pressure: 7 to 80 cm H2O Electronically-controlled relief valve (APL).

Electronic fresh gas mixer operating in different modes:

  • ECO mode
  • AUTO mode
  • Continuous mode (0,3 to 12 l/min) O2,

setting: 25% to 100%

Anti-hypoxic coupling system

Xe setting: 0% to 75% (depending on modes)

Target-controlled injection of Xenon and O2

Patient monitoring:Ventilation: Vte, VM, RR, PEEP, Ppeak, Pmean.

Gases: O2,  CO2, Xe, N2, O, AA

Наркозно-дыхательный апарат Venar Libera Screen Xe для ксеноновой анестезии

Производство CHIRANA Medical и CHIRANA Stará Turá (M.O.C. Stará Turá, Словакия)

Basic technical features:

  • ventilator:with electric gear motor
  • tidal volume (VT):20 — 1500 ml
  • respiratory rate (frequency):4 — 60 / min
  • minute ventilation (MV, VE):0,5 — 25 l/ min
  • Ti:Te, %:20 — 80 % (from 1:4 to 4:1)
  • post-inspiratory pause (Pinexp):from 0 to 50%
  • flow-meter:electronic EFA or EFA 3deLUX
  • vaporizers holder:for 2 vaporizers
  • Ventilation Modes:
  • CMV — volume controlled ventilation
  • PCV — pressure controlled ventilation
  • SIMV-PS — synchronized intermittent mandatory ventilation with pressure support of spontaneous breathing at PEEP level
  • PS — pressure support for spontaneous patient´s  breathing
  • MAN — manual ventilation, using bag
  • SPONT — ventilation with spontaneous patient´s breathing
  • Modes SIMV-PS, PS and SPONT are required for process optimization and synchronization of patient´s  breathing with the ventilator
  • MLV — multi level ventilation (optionaly available with Profilungs anesthesia module)

Monitored parameters:

  • monitoring all of parameters including mechanics of lungs, all displayed on the contrasting colour TFT display
  • monitoring through the graphs and dynamic loops for better overview of patient’s respiratory organs status and dynamics
  • electronic flow meter allows you to control the amount of gas consumtion
  • ProfiLungs anesthesia module significantly expands the functions of monitoring, optimizing of ventilation or quick start of ventilation using the panel Auto start and offers the storage of ventilation trends including all of events with possibility of editation for wide range of data related to a particular patient´s

Cost of device at the end of 2015 —  45 000 euro (info from Russian diler www.chiranarusia.com).

Ксеноновая наркозная приставка КНП-1

(ООО Акела, Россия, http://akela.ru/medicine/equipment)

Ксеноновая наркозная приставка КНП-01- это комплект специально разработанной аппаратуры, позволяющей адаптировать любую серийную модель наркозного аппарата  для проведения анестезии ксеноном. В состав КНП-01 входят, газоанализатор бинарной смеси, дозатор ксенона и адсорбер медицинского ксенона.

Газоанализатор комбинированный медицинский ГКМ-03 предназначен для измерения объёмной доли кислорода и ксенона в период проведения анестезии ксеноном.  ГКМ-03 предназначен также для измерения концентрации закиси азота (N2O) и гелия (He), что существенно расширяет возможности его использования. Диапазон измерения концентраций газов составляет от 0 до 100% с погрешностью измерения ±1 об. %.

Дозатор ксенона ДКМ-01 предназначен для измерения текущего расхода ксенона и общего количества газа за операцию.

Точная дозировка ксенона в единицу времени обеспечивает проведение адекватной анестезии, а учёт общего расхода ксенона за всю операцию значительно облегчает экономические расчёты стоимости процедуры.

 Адсорбер медицинского ксенона обеспечивает утилизацию отработанного за процедуру ксенона в объёме до 500 литров с эффективностью сбора до 80%.

Заполнение Адсорбера контролируется с помощью датчика проскока ксенона, входящего в состав ГКМ-03-ИНСОВТ. После заполнения адсорбер отсоединяется от наркозного аппарата и направляет на производственно-техническую базу ООО «Акела-Н». В процессе регенерации Адсорбера, из него извлекается накопленный ксенон, после чего газ проходит полный цикл очистки.

Ксеноновая наркозная приставка КНП-1

Указанное оборудование вместе с баллоном, содержащим медицинский ксенон, и понижающим давление редуктором устанавливается на стойке-тележке. Конструкция КНП-01 позволяет легко перемещать и устанавливать компактно весь наркозный блок в помещении операционной, своевременно и просто заменять любой модуль системы.

Ксеноновый терапевтический контур КТК-01

(ООО Акела, Россия, http://akela.ru/medicine/equipment)

 Ксеноновый терапевтический контур КТК-01 — это комплект специально разработанной медицинской аппаратуры, предназначенный для подачи дыхательной смеси пациенту в процессе проведения лечебных мероприятий с использованием кислорода, ксенона или комбинации этих газов. Расход ксенона составляет от 1 до 4 литров независимо от длительности процедуры.  По желанию КТК-01 может быть дополнительно укомплектован газоанализатором кислорода и ксенона ГКМ-03, а также дозатором ксенона ДКМ-01, который позволяет контролировать как текущий расход, так и суммарное потребление ксенона за всю процедуру.

(стоимость 499 000 рублей или 6023 евро (февраль 2016))

Предприятие Акела выпускает также переносной вариант КТК приспособленный для использования в военно-полевых условиях при чрезвычайных ситуациях и в транспортах скорой медицинской помощи

(Стоимость 450 000 рублей или 5431 евро (февраль 2016)).

 

 

 

Стоматологический аппарат для ксеноновых ингаляций «СТАКИ»

НК «Биология Газ Сервис, Россия, www.xebgs.ru

 Благодаря малым потокам газов -100, 250, 500 мл в минуту — расход ксенона на процедуру составляет от 1 до 1,5 л, и исключается передозировка ксенона. Возможность экстренной подачи кислорода – 4 л/мин обеспечивает защиту пациента от передозировки и гипоксии. Предусмотрена высокая степень защиты пациента от баротравмы и гиперкапнии. Предельно допустимая концентрация ксенона в окружающей атмосфере при эксплуатации аппарата не достигает уровня 0,002%, что ниже ПДК более, чем в два раза (ПДК ксенона равно 0,005%).

Показания:

Боли при травматических повреждениях различной этиологии, невропатии, невралгии, парестезии, психоэмоциональное напряжение и стресс, комбинированное обезболивание в сочетании с местными инъекционными анестетиками, лечение среднего кариеса без инъекционной анестезии, снятие наддесневых и поддесневых отложений, гингивэктомия.

Преимущества: Быстрая и комфортная процедура; вызывает обезболивание тканей челюстно-лицевой области; повышает эффективность местного инъекционного обезболивания; снижает психоэмоциональное напряжение и стресс; во время процедуры пациент в полном сознании и в контакте с врачом.

Аппарат для ингаляций  благородными газами «Бозон-Н-Нобл»

НПП Эконика, Украина, www.ozonetherapy.org

Прибор предназначен для ингаляции одной из четырёх газовых смесей:

  • гелиево-азотно-кислородная смесь — кислорода >25%, гелия 20-60%, остальное азот
  • аргоно-азотно-кислородная смесь — кислорода >25%, аргона 10-60%, остальное азот
  • криптоно-азотно-кислородной смесью — кислорода >25%, криптона 5-60%, остальное азот
  • ксеноно-азотно-кислородной смесью — кислорода >25%, ксенона 5-30%, остальное азот.

Переход от одного типа дыхательной смеси к другой проводится простой сменой баллона с газом.

  Тип и состав  газовой смеси задаётся в начальном диалоге и поддерживается все время процедуры.  Ингаляции проводятся по схеме закрытого дыхательного контура. Концентрация кислорода и инертных газов измеряется встроенными датчиками и поддерживается автоматически: кислорода на уровне не менее 25%, инертных газов на заданном уровне. Имеется возможность подогрева гелий-кислородной смеси в диапазоне 40-900С.

  Прибор имеет встроенный блок сорбции углекислоты из дыхательного контура. В приборе автоматически регистрируется расход благородных газов, остаток газов в баллоне,  остаток сорбента в блоке сорбции углекислоты.

  Прибор имеет встроенный узел рециклинга ксенона или криптона. Узел рециклинга работает в двух режимах:

  1. Режим сорбции. Ксенон или криптон сорбируются из дыхательного контура и выдыхаемых газов в сорбере узла рециклинга, после окончания процедуры.
  2. Режим десорбции, химической очистки и дезинфекции полученной в результате десорбции   азотно-кислородно-криптоновой или  азотно-кислородно-ксеноновой смеси. Полученная смесь после соответствующей коррекции газового состава путём добавления кислорода и первичного благородного газа  может быть повторно использована.

  При использовании криптона и ксенона прибор работает в двух режимах, которые отличаются источником благородного газа. В первом режиме источником криптона или ксенона является баллон со сжатым газом (криптоном или ксеноном). Во втором режиме источником инертных газов в начальной фазе ингаляции является встроенный узел рециклинга. При использовании второго режима можно снизить расход ксенона и криптона на 50±10% и 30±10% соответственно.     

По желанию заказчика прибор комплектуется одноканальным кардиомонитором и установкой для денитрогенизации на базе специализированного концентратора кислорода из воздуха.

Список литературы

  1. Ostrowski R. P., Pucko E. B. Research of medical gases in Poland // Med Gas Res. – 2013. – Т. 3. –1. – Р. 17.
  2. Atsunori Nakao, Ryujiro Sugimoto, Timothy R Billiar, et all. Therapeutic Antioxidant Medical Gas.//Clin Biochemistry and Nutrition.- 2009.- 44.-P.1–13.
  3. Xiao Zhai, Xiao Chen, Shigeo Ohta et all. Review and prospect of the biomedical effects of hydrogen.// Medical Gas Research. — 2014.-P. 4-19.
  4. Derek S Nowrangi, Jiping Tang, John H Zhang. Argon gas: a potential neuroprotectant and promising medical therapy.//Medical Gas Research.- 2014.- 4.3
  5. Atsunori Nakao, Ryujiro Sugimoto, Timothy R Billiar, et all. Therapeutic Antioxidant Medical Gas.// Clin Biochem Nutr. -2009. — 44(1).- P.1–13.
  6. Буров Н. Е. Применение ксенона в медицине.// Материалы конференции анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- 2008. — С.118-123.
  7. Масленников О.В., Конторщикова К.Н. Практическая озонотерапия. Пособие.- Н. Новгород: Вектор – ТиС.- 2003. – С. 52
  8. Pauling L. The hydrate microcrystal theory of general anesthesia*.//Anesthesia & Analgesia. – 1964. – Т. 43. – №. – С. 1-10.
  9. Лазарев Н.В. Биологическое действие газов под давлением. – Л.: Медицина.- 1941. – С.935.
  10. Лазарев Н.В., Люблина Е.И., Мадорская Р.Я. О наркотическом действии ксенона. // Физиолог.журн. СССР. – 1948. — Т. ХХХ1V. — № 1. – С. 131­ 134.
  11. Lawrence H., Loomis W. F. et al. Preliminary observations on the narcotic effect of xenon with a review of values for solubilities of gases in water  and oils.// The Journal of Physiology.- 1946.- Vol.105(3).- P. I97­204.
  12. Cullen S, Gross E. The anesthetic properties of xenon in animals and human beings, with additional observations on krypton.//Science.- 1951. — Vol.113. – P.580­582.
  13. Brandstater B., Eger E.I., Saidman L.J. et all. Equipotent alveolar concentrations of methoxyflurane, halothane, diethyl ether, fluroxene, cyclopropane, xenon and nitrous oxide in the dog.// — 1965.- Vol.26(6).- Р.771­777.
  14. Ishiguro Y., Goto T., Nakata Y. et al. Minimum alveolar concentration (MAC) of xenon with sevoflurane in humans.// Anesthesiology.- 2001.- Vol.91(4).- P. 611­614.
  15. Руденко М.И. Инертный газ ксенон в клинической практике.//Материалы третьей конференции анестезиологов ­ реаниматологов медицинских учереждений МО РФ. — 2012.- С.41­46.
  16. Mapleson W. Effect of age on MAC in humans: a meta­analysis.// British Journal of Anaesthesia.- 1996. — Vol.76(2). – P.179­185.
  17. Barker E. The xenon CT: a new neuro tool.//RN.- 1998.- 61(2).- P.22­25.
  18. Aziz, Talat S. Xenon in anesthesia.//International Anesthesiology Clinics.- 2001.- Vol.39(2).- P.1­14
  19. Буров И.Е. Патогенетические основы терапии ксеноном.// Материалы третьей конференции анестезиологов ­ реаниматологов медицинских учреждений МО РФ. — 2012.- 25­30.
  20. Natale G., Ferrari E., Pellegrini A. et al.Main organ morphology and blood analysis after subchronic exposure to xenon in rats.//Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.­1998.­Vol.7.­ P.227­233.
  21. Буров Н.Е., Потапов В.Н. и др. Наркоз ксеноном// Методические рекомендации/ Утверждены Ученым Советом РМАПО 27.05.03. Протокол № 5.
  22. Стец В.В., Панова Н.Г., Колобаева Е.Г. Влияние ксенона на функцию внешнего дыхания у пациентов травматологического профиля.//Материалы третьей конференции анестезиологов-реаниматологов МО РФ.- М.- 2012.- 120­121.
  23. Вовк СМ., Ефимов В.В., Наумов С.А. Способ лечения наркотической зависимости.// Патент РФ № 2165270 .­ 2001.
  24. Буров И.Е. Патогенетические основы терапии ксеноном.// Материалы третьей конференции анестезиологов­реаниматологов медицинских учереждений МО РФ.- 2012.- 25­30.
  25. Goto T, Suwa K., Uezono S., Ichinose F., Uchiyama M., Morita S. The blood­ gas partition coefficient of xenon may be lower than generally accepted.// British Journal Anaesthesia.- 1998. Vol.80(2).- P.255­ 256.
  26. Boomsma F., Rupreht J., Man Int Veld A.J., De Jong F.M., Dzoljic M., Lachmann B. Haemodynamic and neurohumoral effects of xenon anaesthesia A comparison with nitrous oxide.//Anaesthesia.- 1990/- Vol.45(4).- P.273­278.
  27. Белов А.В., Сокологорский С.В. Минимально-поточная анестезия ксеноном в эндоскопической гинекологии.// Материалы третьей конференции анестезиологов­реаниматологов медицинских учереждений МО РФ.- 2012.- C.22­24.
  28. Девайкин Е.В., Подоляк А.Л. Анестезия лекарственным средством КсеМед при различных хирургических вмешательствах у детей.//Материалы третьей конференции анестезиологов ­ реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- 2012.- C.11­17.
  29. Aziz T. Xenon in anesthesia.//International Anesthesiology Clinics.- 2001.- Vol.39(2).- P.1­14.
  30. Практическое руководство по анестезиологии/Под ред. В.В. Лихванцева. — М.: Медицинское информационное агентство, 1998. – C. 288.
  31. Hecker K. E., Baumert J.H., Horn N., Rossaint R. Xenon, a modern anaesthesia gas.// Minerva Anestesiologica.- 2004.- Vol.70.- P. 255­260.
  32. Буров Н.Е., Потапов В.Н., Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии.- М.: Пульс,
  33. Буров, Н. Е., Джабаров, Д. А. и др. Клинические стадии и субъективные ощущения при ксеноновой анестезии.//Анестезиология и реаниматология.- — 4.- C. 7-11.
  34. Ситников Е.В. Опыт применения кислородно­ксеноновых ингаляций для купирования послеоперационных болей при операций открытого синус­лифта.//Материалы конференции анестезиологов­ реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.— C.115­117
  35. Nakata Y., Goto T., Ishiguro Y., et all. Minimum alveolar concentration (MAC) of xenon with sevoflurane in humans.//The Journal of the American Society of Anesthesiologists.- 2001.- Vol. 94(4).- P.611-614.
  36. Лубнин А. Ю., Рылова А. В. Ксеноновая анестезия по закрытому контуру: печальный и радостный опыт //Обзор аппаратуры. Вестник. – 2008. – Т. 4. – С. 17-22.
  37. David H.N., Haelewyn B., Rouillon C., Lecoq M., Chazalviel L., Apiou G., & Abraini, J. H. Neuroprotective effects of xenon: a therapeutic window of opportunity in rats subjected to transient cerebral ischemia.//The FASEB Journal.- 2008.- Vol.22(4).- P. 1275-1286.
  38. David H. N., Leveille , Chazalviel L., MacKenzie E. T. et all  Reduction of ischemic brain damage by nitrous oxide and xenon.// Journal of Cerebral Blood Flow Metabolism.- 2003.- Vol.23.- P.1168–1173.
  39. Goto T., Ishiguro Y., Nakata Y. et all. Minimum alveolar concentration-awake of xenon alone and incombination with isoflurane or sevoflurane.// — 2000.- Vol. 93.- P.1188–1193.
  40. Перов А. Ю., Овчинников Б. М. Внедрение в широкую медицинскую практику технологии лечения смесями благородных газов с кислородом. // Биржа интеллектуальной собственности. — 2010. -Т.9(5).- С. 35–36.
  41. Esencan Esem et all. XENON in medical area: emphasis on neuroprotection in hypoxia and anesthesia.// Medical Gas Research.- 2013.- 3:4.
  42. Kox W.J., Petzelt C., Schmehl W., Taschenberger G. Xenon-induced inhibition of Ca2+ regulated transitions in the cell cycle of human endothelial cells. //Pflugers Archiv.- 1999.- Vol.437(5).- P.737-744.
  43. Ma D., Williamson P., Januszewski A., Nogaro M.C. et all. Xenon mitigates isoflurane-induced neuronal apoptosis in the developing rodent brain.//The Journal of the American Society of Anesthesiologists.- 2007.- Vol.I06(4).- P.746-753.
  44. Harris K. et all. Neuroprotection against Traumatic Brain Injury by Xenon, but Not Argon, Is Mediated by Inhibition at the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Glycine Site.//Anesthesiology.- 2013.- Vol. 119(5).- P.1137-1148.
  45. Rizvi M., Jawad N., Li Y., Vizcaychipi M.P., Maze M., Ma D. Effect of noble gases on oxygen and glucose deprived injury in human tubular kidney cells.//Experimental Biology and Medicine.- 2010.- Vol. 235.- P.886–891.
  46. Zhuang L. et all.The protective profile of argon, helium, and xenon in a model of neonatal asphyxia in rats.//Critical Care Medicine.— Vol. 40(6).- P.1724-1730.
  47. Jawad N. et all. Neuroprotection (and lack of neuroprotection) afforded by a series of noble gases in an in vitro model of neuronal injury.// Neuroscience Letters.— Vol. 460(3).- P.232-236.
  48. Weber N.C.,Toma O.,Wolter J.I., Obal D. et all.The noble gas xenon induces pharmacological precondition in the rat heart in vivo via induction of PKC-epsilon an dp38 // British Journal Pharmacology.- 2005.- Vol.144.- P.123-132.
  49. ДьяченкоА.И., Павлов Б.Н., Солдатов П.Э. и др. Выживаемость лабораторных животных в аргон-содержащих гипоксических смесях.// Авиационная и экологическая медицина.- — т.32(4).- C. 33-37.
  50. Lobo N.,Ma D., Rizvi M., Yang B.   Hypothermia and xenon: novel noble guardians in hypoxic-ischemic encephalopathy?//Journal Neuroscience Research.— 2013.- 91(4).- P.473-478.
  51. Дьяченко А.И., Павлов Б.Н., Шулагин Ю.А. Газообмен человека при физической нагрузке с использованием для дыхания воздуха и гипоксических КАС и КААрС.//Сборник докладов, «Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине».- М.:Слово, 2000, С. 207-214.
  52. Вдовин А.В., Ноздрачева Л.В., Павлов Б.Н. Показатели энергетического метаболизма мозга крыс при дыхании гипоксическими смесями, содержащими азот или аргон.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1998.- Том 6.- С.618-619.
  53. Довгуша В.В. Способ ксенонотерапии общесоматических заболеваний.//Патент на изобретение № 2305565 от 10.09.2007 г.
  54. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия.- М.:ИМЕДИС, 1998.
  55. Marx T., Froeba G., Wagner D., Baeder S., Goertz A., Georgieff Effects on haemodynamics and catecholamine release of xenon anaesthesia compared with total i.v. anaesthesia in the pig.// British Journal Anaesthesia.- 1997.- Vol. 78(3).- P.326­327.
  56. Буров Н.Е., Ибрагимова Г.В., Касаткин Ю.Н. Сравнительная оценка состояния гормонального фона при однотипной методике анестезии N2O и ксеноном.//Анестезиология и реаниматология.­ 1995.­ № 4.­ С.57­60.
  57. Авдеев С.В., Вовк С.М., Коврижных В.В., Наумов С.А. Опыт использования ксенона в клинической практике в условиях низкопоточного дыхательного аппарата.// Вестник Межрегиональной Ассоциации «Здравоохранение Сибири».­ 1999.­ С.32­37.
  58. Гургенидзе А., Зальцман Г., Кучук Г. Основы гипербарической физиологии. – М.: Медицина, 1979. –C.320.
  59. Овчинников Б.М., Перов А.Ю. Методика ксеноновой терапии.- 2008.
  60. Кравчук Л. В. Развитие ядерно-физической медицины в Институте ядерных исследований РАН //Успехи физических наук. – 2010. – Т. 180. – №. 6. – С. 665-670.
  61. Перов А. Ю., Павлов Б. Н., Овчинников Б. М., Сазанова Е. А. Методика криптоновой терапии при различных нарушениях мозгового кровообращения.// Материалы научно-практической конференции «Инновации РАН», Томск.- 2009.- C.18-20.
  62. Анохина И. П., Векшина Н. Л., Веретинская А. Г. Центральные механизмы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ. //Журнал неврологии и психиатрии. – 1997. – Т. 97.
  63. Анохина, И. П., Векшина Н. Л., Веретинская, А. Г. и др. Наследственный алкоголизм: некоторые нейрохимические и генетические механизмы.// Вести РАМН.- 1999.- — С.43-47.
  64. Анохина М. П. Нейрохимические аспекты патогенеза хронического алкоголизма.- М.: Медицина, 1976. – С. 15-19.
  65. Дамбинова С. А. Рецепторы возбуждающих аминокислот: биохимия и функциональная роль в головном мозге //Итоги науки и техники: серия “Физиология человека и животных”. ВИНИТИ. – 1989. – Т. 16. – С. 32-52.
  66. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на условнорефлекторную активацию инструментальной реакции в тесте электрической самостимуляции мозга у крыс. //Журнал высш. нервн. деят. – 1996. – Т. 46. – С. 117-121.
  67. Афонина И.Ю., Мокрушина Ю. А., Павлова Р.А. и др. Влияние ксенона на эмоциональную сферу терапевтических пациентов с сопутствующей энцефалопатией различного генеза.// Материалы третьей конференции.- 2012.- С.97­101.
  68. Богомолов И.С., Павлова Р.А., Федоров С.С., Хабибулин Р.Ф. и др. Влияние ксенона на когнитивную сферу терапевтических пациентов с сопутствующей энцефалопатией различного генеза.// Материалы третьей конференции.- 2012.- С.107­112.
  69. Beilin B., Cohn S., Ginzburg R., Seltzer Z. Modulation of neuropathic pain behavior in rats by spinal disinhibition and NMDA receptor blockade of injury discharge.// Pain.-1991.-Vol.45.-P.69-75.
  70. Каменев А.В., Степанов А.Г. Применение ксенона для лечения больных с поясничным остеохондрозом позаоночника.// Материалы третьей конференции.- 2012.- С.118­120.
  71. Климов И.А., Курбангалиев Р.И., Танков Д.В., Шеина С.А. Применение ксенон-кислородной смеси в лечении острой вертебро и дискогенной боли.//Материалы конференции анестезиологов­ реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- 2008.- С.53-57.
  72. Hawker G. A., Mian S., Kendzerska T., French M. Measures of adult pain: Visual analog scale for pain (Vas Pain), numeric rating scale for pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short‐Form McGill pain questionnaire (SF‐MPQ), Chronic Pain Grade Sscale (CPGS), Short Form‐36 Bodily Pain Scale (SF‐36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP).//Arthritis Care & Research.- 2011.- Vol.63(11).- 240-252.
  73. Болихова, Н. А., Николаев Л. Л., Петрова М. В. и др. Ксенон как компонент терапии сопровождения при химиотерапии больных раком молочной железы.//Онкология, гематология и радиология.- — 4.- C. 8-9.
  74. Коробов А.В., Потапов В.Н., Потапов А.В. и др. Научные предпосылки при разработке новых лекарственных форм на основе ксенона марки КсеМед.//Материалы конференции анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- — C.118-123.
  75. Буров Н.Е., Николаев Л.Л., Потапов В. Н. Применение сливочных и масляных ксеноновых коктейлей у онкологических больных.//Материалы конференции анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- 2008.- 79­86.
  76. Иваненко И.В., Костромитина Г.Г., Наумов С.А. и др. Cпособ лечения вирусных гепатитов.//Патент РФ № 2489154.- 2013.
  77. Гридина Т.Л., Лозицкий В.П., Федчук А.С. и др. Противовирусная активность ксенона при моделировании гриппозной инфекции. Материалы конференции анестезиологов­ реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- 2012.- С. 81-85.
  78. Сметанников В.П., Орлов А.Н., Макарова О.А. и др. ПатентRU2235563,от09.2004 Способ повышения работоспособности.
  79. Barach A.L. Use of helium as a new therapeutic gas.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1934.-Vol.32.- P.462.
  80. Barach A.L. The use of helium in the treatment of asthma and obstructive lesions of the larynx and trachea. // Annals of Internal Medicine. – 1935. – Vol. 9. – P. 739-765.
  81. Куссмауль А. Р., Павлов Б. Н., Павлов Н. Б. и др. Физиологические эффекты газовых смесей и сред, содержащих аргон, гелий, ксенон и криптон.// Материалы конференции анестезиологов­ реаниматологов медицинских учреждений МО РФ.- — C. 87-103.
  82. Бойцов С., Павлов Б.Н., Плаксин Е., Черкашин Д. Лечение подогреваемыми кислородно-гелиевыми смесями острых воспалительных и бронхо-обструктивных заболеваний легких с помощью аппарата «Ингалит»: Методика/ Утверждена ФУ МБЭП при МЗ РФ.- 26.01.2001.
  83. Curtis J.L., Mahlmeister M., Fink J.B., et all. Helium-oxygen gas therapy. Use and availability for the emergency treatment of inoperable airway obstruction.//Chest.- 1986.- Vol.90(3).- P.455-457.
  84. 0стрейков И.Ф. Применение гелий-кислородных смесей у детей в послеоперационном периоде.// Вестник Академии наук
    СССР.- 1972.-7.- C.13-16.
  85. Orr J.B. Helium-oxygen gas mixture in the management of patients with airway obstruction.// Ear Nose Throat Journal.- 1988.-67.- P.866-869.
  86. Антонов А. А., Буров Н. Е. Гемодинамические эффекты гелиево-кислородной терапии у пациентов с «оперированной» коронарной недостаточностью. //Вестник интенсивной терапии. – 2011. – Т. 1. – С. 54-58.
  87. Крысин Ю. С. Импульсная гипоксия с гелием в комплексном лечении пульмонологических больных.//Автореферат кан. дис.- М. – 1998.
  88. Левшин И. В., Поликарпочкин А. Н. Перспективы применения кислородно-гелиевых смесей в спорте высших достижений. //Учёные записки университета им. П.Ф. Лесгафта. – 2010. – №. 4.
  89. Meyer H.H. Zur Theorie der Alkoholnarkose. Der Einfluss wechselnder Temperature auf Wirkungsstärke und Theilungscoefficient der Narcotica».//Archiv for Experimentelle Pathologie und Pharmakologie.-1901.- Vol. 46 (5).- P.338–346.
  90. OvertonC.E. Studien über die Narkose zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie.//Fischer.-1901.
  91. Eckenhoff G., Tanner J.W., Johansson J.S. Steric hindrance is not required for n-alkanol cutoff in soluble proteins.// Molecular Pharmacology.-1999.- Vol. 56(2).- P. 414–418.
  92. Cantor R.S. The Lateral Pressure Profile in Membranes: A Physical Mechanism of General Anesthesia.//- 1997.- Vol. 36 (9).-  P.2339-2344.
  93. MillerW. Inert gas narcosis, the high pressure neurological syndrome, and the critical volume hypothesis.//Science.- 1974.- Vol.185.- P.867–869. 
  94. Wlodarczyk, McMillan P.F., Greenfield S.A. High pressure effects in anaesthesia and narcosis.// Chemical Society Reviews.- 2006.- Vol. 35.- P. 890–898.
  95. FranksP., Lieb W.R. Molecular mechanisms of general anesthesia.// Nature.- 1982.-  Vol. 300.- P.487–493. 
  96. Franks N.P, Lieb W.R. Do general anaesthetics act by competitive binding to specific receptors.//- 1984.- Vol. 310 (16).- P.599–601.
  97. Meyer K.H. Contributions to the theory of narcosis.//Trans Faraday Soc.- 1937.- Vol. — P. 1062–1064.
  98. MillerW. Inert gas narcosis and animals under high pressure.//Symposia of the Society for Experimental Biology.- 1972.- Vol.26.- P.363-378.
  99. Wlodarczyk, McMillan P.F., Greenfield S.A. High pressure effects in anaesthesia and narcosis.// Chemical Society Reviews.- 2006.- Vol.35.- P. 890–898.
  100. Dean J. B., Mulkey D.K., Garcia A.J., Putnam R.W., Henderson R.A. Neuronal sensitivity to hyperoxia, hypercapnia, and inert gases at hyperbaric pressures.// Journal Applied Physiology.- 2003.- Vol.95.- P.883–909.
  101. SauterF. Electrophysiological activity of a mammalian sympathetic ganglion under hydrostatic and inert gas pressure.// Neuropharmacology.- 1979.- Vol.18.- P. 77–81.
  102. BrauerW., Hogan P.M., Hugon M., Macdonald A.G., Miller K.W. Patterns of interaction of effects of light metabolically inert gases with those of hydrostatic pressure as such-a review.// Undersea Biomed Research.- 1982.- Vol. 9.- P.353–396.
  103. RostainC., Balon N. Recent neurochemical basis of inert gas narcosis and pressure effects.// Undersea Hyperbaric Medicine.- 2006.- Vol. 33.- P.197–204. 
  104. HaidekkerA., Stevens H.Y., Frangos J.A. Cell membrane fluidity changes and membrane undulations observed using a laser scattering technique. Annals Biomedical Engineering.- 2004.- Vol.32.- P.531–536.
  105. Franks N.P., Lieb W. R. Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia.// Nature.- 1994.- Vol. 367.- P. 607 ­ 614.
  106. Aalto S., Laitio R., Salmi E., et all. Xenon does not affect gamma­aminobutyric acid type A receptor binding in humans.//Anesthesia & Analgesia.- 2008.- Vol.106(1).- P.129­134.
  107. Daniels S., Roberts R. J. Post­synaptic inhibitory mechanisms of anaesthesia; glycine receptors // Toxicology Letters.­1998.­ Vol.l00­101.­ P.71­76.
  108. Yamakura T., Harris R.A. Effects of gaseous anesthetics nitrous oxide and xenon on ligand ­ gated ion channels. Comparison with isoflurane and ethanol. //Anesthesiology.­ 2000.­Vol.- 93.­N4.­ P.1095­1101.
  109. Mashimo T., Ohara A., Zhang P. et all.  A comparative study of the antinociceptive action of xenon and nitrous oxide in rats.//Anesthesia & Analgesia.­ 1997.­ Vol.85.­ N4.­ P. 931­936.
  110. Kawaguchi, Mashimo T., Yagi M., Yoshiya I. Analgesic and hypnotic effects of subanaesthetic concentrations of xenon in human volunteers: comparison with nitrous oxide.// British Journal of Anaesthesia. – 1995.- Vol.74(6).- P.670­673.
  111. Emmanouil D.E., Quock R.M. Advances in understanding the actions of nitrous oxide.// Anesthesia Progress.- 2007.- Vol.51(1).- P.9­18.
  112. Lachmann B., Schairer W., Trouwborst A. et all. Xenon anesthesia and its analgesic effects.// 9­th World Congress on Anaesthetics. Washington.- 1988.- Vol. 1.
  113. Dickinson , Franks N. P. et all. How does xenon produce anaesthesia.// Nature.- 1998.- Vol. 396.- P. 324.
  114. Jevtovi­Todorovi1 V., Todorov S. M. et all. Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin.// Nature Medicine.- 1998.- Vol. 4.- P.460 ­ 463.
  115. Jevtovi­Todorovi1 V., Todorov S. M. et all. Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin.// Nature Medicine.- 1998.- Vol. 4.- P.460 ­ 463.
  116. Anis N.A., BerryC., Burton N.R., Lodge D. The dissociative anaesthetics, ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central mammalian neurones by N­methyl­aspartate.//British Journal of Pharmacology.- 1983.- Vol.79(2).- P.565­575.
  117. Thompson S.A., Wafford K. Mechanism of action of general anestetics – new information from molecular pharmacology.// Current Opinion in pharmacology.- 2001.- Vol.1(1).- P.78­83.
  118. Matthews B.W., Quillin M.L. Generation of noble­ gas binding sites for erystallographic phasing using site­directed mutagenesis.//Acta Crystallographica Section D Structural Biology ­ 2002.­D.58.­ 97­103.
  119. Westhof Water: an integral part of nucleic acid structure.// Annual Review of Biophysics and Biophysical Chemistry.- 1988.- Vol. 17.- P.125-144.
  120. Evans M.W., Frank H.S. Free volume and entropy in condensed systems III. Entropy in binary liquid mixtures; Partial molal entropy in dilute solutions; Structure and thermodynamics in aqueous electrolytes.//The Journal of Chemical Physics.- 1945.- Vol.13.- P.507-532.
  121. JeffreyA. Pentagonal dodecahedral water structure in crystalline hydrates.//Materials Research Bulletin.- 1972.- Vol.7(11).- P.1259–1269.
  122. Pauling L. A moleculartheory of general anesthesia.//-1961.-134(3471).- P.15–21.
  123. Chandler D., Lum K., Weeks J.D. Hydrophobicity at small and large length scales.// The Journal Physical Chemistry B.- 1999.- 103(22).- P.4570-4577.
  124. Stillinger F.H. Water revisited.//Science.- 1980.- Vol. 209.- P.451-457.
  125. Bergmann , Cavalleri M., Nordlund D., Wernet Ph., Odelius M., Ogasawara H. et all. The structure of the first coordination shell in liquid water.//Science.- 2004.- Vol. 304(5673).- P.995-999.
  126. Ball P.Water: water — an enduring //Nature.- 2008.- Vol. 452.- P.291–292.
  127. Elia V., Napoli E., Niccoli M. Calorimetric and conductometric titrations of nanostructures of water molecules in iteratively filtered water.//Journal of Thermal Analysis Calorimetry.- — Vol.111.- P.815.
  128. Ausanio G., Elia V., A De Ninno, Germano R., Napoli E., Niccoli M. Experimental evidences of stable water nanostructures at standard pressure and temperature obtained by iterative filtration.// Water.-— P. 121-130.
  129. Elia V., Marchettini N., Napoli E., Niccoli M. Calorimetric, conductometric and density measurements of iteratively filtered water using 450, 200, 100 and 25 nm Millipore filters.// Journal of thermal analysis and calorimetry.- 2013.- Vol.114.- P.927–936.
  130. Martin F. Chaplin. The Memory of Water: an overview.// Homeopathy.- 2007.- Vol. 96.- P.143–150.
  131. Захаров С.Д., Мосягина И.В. Кластерная структура воды (oбзор) [Электронный ресурс] // Физический институт им. П.Н. Лебедева РАН.- 201
  132. Родин В. В. Характеристика биотехнологических дисперсных систем методами магнитного резонанса: автореферат дис. … доктора химических наук / МГУ им. М. В. Ломоносова.- М.- — 41 с.
  133. Sloan E. D. Clathrate hydrates of natural gases. Second edition.-New York: Marcel Dekker Inc., 1998.
  134. Gordon J. Ewing, Lavinel G. Ionescu. Dissociation pressure and other thermodynamic properties of xenon­water clathrate.// Journal of Chemical and Engineering Data.- — Vol.19 (4).- P.367–369.
  135. Sanehiro Muromachi, Ryo Ohmura et all.Clathrate Hydrates for Ozone Preservation.//The Journal of Physical Chemistry B.- — Vol. 114.- P. 11430–11435.
  136. Волков В.Я., Исангалин Ф.Ш., Родин В.В. Структура водных растворов белков в присутствии клатратов ксенона.// Сборник Криобиология и медицина.- Киев.: Наукова думка, 1984.- C.3-7.
  137. Georgieff M., Weght H. U. Xenon incorporated in a lipid emulsion inhibits NMDA receptor channels.//Acta Anaesthesiologica Scandinavica.- 2003.- Vol.47.- P.1119—1124.
  138. Gozhenko A.I., Gritsenyuk M.S. et all. Physiological effects of oral intake of an aqueous solution of xenon.//Journal of Health Sciences.- 2014.-4(7).- P.123-132.
  139. Francis M.J., Pashley R.M., Pashley L.R., Rzechowicz M. De-Gassed Water is a Better Cleaning Agent.//The Jornal of Physical Chemistry B. – 2005. – Vol.109. – P.1231-1238.
  140. Francis M.J., Pashley R.M., Rzechowicz M. The hydrophobicity of non-aqueous liquids and their dispersion in water under degassed conditions.//Current Opinion in Colloid & Interface Science.- 2008.- Vol.13.- P.236–244.
  141. Ковеза Ю. В., Нога И. В., Шаталов В. М. Изменение кислотности и дегазация среды как факторы, влияющие на гидрофобное взаимодействие и активность растительной каталазы: Сборник. Проблемы экологии и охраны природы техногенного региона: Межведомственный сборник научных работ. — ДонНУ. —  — 8. — C.290-293.
  142. Емец Б.Г. Дегазация воды с помощью освещения бытовой электролампой накаливания. // ЖТФ. –2000. – Т.70, вып.1. – С.134-135.
  143. Емец Б.Г. Определение методом ядерного магнитного резонанса средних размеров и концентрации воздушных пузырьков, содержащихся в воде. // ЖТФ. – 1997. – Т.23, №13. – С.42-45.
  144. Graves D.J., Idicula J., Lambertsen C. J. Quinn J.A. Bubble formation in physical and biological systems: a manifestation of counterdiffusion in composite media.//Science.- 1973.- Vol. 179(4073).- P. 582–584.
  145. Shatalov V. M. Mechanism of the Biological Impact of Weak Electromagnetic Fields and the In Vitro Effects of Blood Degassing.// Biophysics.- 2012.- Vol. 57(6).- P. 808–813.
  146. Zinchenko A.A., Shatalov V.M. Dissolved air effects on blood clotting dynamics in vitro.// Physies of Alive.- 2010.- Vol.18(1).- P.43-50.
  147. Пилипенко П. Н., Трухан Э. М. Образование перекиси водорода на поверхности воды под действием солнечного света.// Экологический вестник.- 2012.- № 4 (22).
  148. Сокольская А. В., Эльпинер И. Е. Действие ультразвука на некоторые белки и аминокислоты в зависимости от природы присутствующего газа.//ДАН СССР. – 1958. – Т. 123. – С. 659
  149. Дмитриев М.Т., Пшежецкий С.Я. Радиационное окисление азота. Кинетика окисления азота под действием излучения и роль процессов рекомбинации ионов.// Журнал физической химии.- — Т.34. — С.880.
  150. Lundell J, Cohen A.,  Gerber R. B.,  Quantum chemical calculationson novel molecules from xenon insertion into hydrocarbons.// The Journal Physical Chemistry A.- — Vol. 106 (49).- P.11950–11955.
  151. Jessell T.M., Kandel E.R., Schwartz J.H.Principles of Neural Science. — New York: McGraw-Hill, 2000.
  152. Hoehn K., Marieb E.N.Human Anatomy & Physiology. Pearson Education.- San Francisco, 2007.
  153. Павлов Б.Н., Павлов Н.Б. и др. Физиологические эффекты газовых смесей и сред, содержащих аргон, гелий, ксенон и криптон. Ксенон и инертные газы в медицине.//Материалы конференции анестезиологов­реаниматологовмедицинских учреждений МО РФ.- 2008.- C.87­106.
  154. Демьяненко C.A., Левицкий А. П., Селиванская И. А. и др. Гепатопротекторные свойства ксенон-катомаса в зависимости от дозы.// Вісник стоматології.- 3.- 201
  155. Гоженко А.И., Васильев А.А, Насибуллин Б.А. Особенности течения экспериментального перитонита у крыс при промывании брюшной полости.// Мир медицины и биологии.- 2014.- вып.№ 2 (44).- том 10.
  156. Наумов С.А., Хлусов И.А. Адаптационные эффекты ксенона.// /Интенсивная терапия.- 2007.- 1.- C.1-11.
  157. Garkavi L. K., Kvakina E. B., Ukolova M. A. Adaptive Reactions and Resistance of the Organism.//The 2nd edition, added.-Rostov-on-Don: Rostov University. – 1979.
  158. Балаболкин М.И. Эндокринология.- М.: Универсум паблишинг, 1998.
  159. Довгуша В. В. Биофизические механизмы физиологического, биологического действия ксенона (инертных газов). //Рабочее совещание «Развитие медицинских ксеноновых технологий в России. – 2009.
  160. Chesnokova V., Melmed S. Minireview: neuro-immuno-endocrine modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by gp130 signaling molecules (Review).// Endocrinology.- 2002.- 143(5).- P. 1571-1574.
  161. Downing J.E., Miyan J.A. Neural immunoregulation: emerging roles for nerves in immune homeostasis and disease (Review).// Immunology Today.- 2000.- 21(6).- P. 281-289.
  162. McCann S.M., De Laurentiis A., Rettori V. Chronology of advances in neuroendocrine immunomodulation.// Annals of the New York Academy of Sciences.- 2006.- 1088(1).- P. 1-11.
  163. Pruett S.B. Quantitative aspects of stress-induced immunomodulation (Review).// International Immunopharmacol.- 2001.- 1(3).- P. 507-520.
  164. Дранник Г.Н. Клиническая иммунологии и аллергология.-Одесса: Астро Принт,1999.
  165. Quan N., Sundar S. K., Weiss J. M. Induction of interleukin-1 in various brain regions after peripheral and central injections of lipopolysaccharide.// Journal Neuroimmunology.- — 49 (1-2).- P. 125-129.
  166. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Defensor R. et all. Dose effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure. // Neuroendocrinology.-1997.-66 (1).- 54- 60.
  167. Поповыч И. Л. Концепция нейро-эндокрннно-иммунного комплекса (обзор) //Медична гідрологія та реабілітація. – 2009.- 7(3).- C. 9-18.
  168. Авдеев С. В., Одышев В. М., Слонимская Е. М. и др. Влияние анестезии ксеноном и закисью азота на адаптационный и иммунный статус больных раком молочной железы.//Сибирский онкологический журнал.- 2008.- 04(28).
  169. Авдеев С. B., Одышев B. M., Слонимская E. M., Стахеева M. H., Стреж B. А. Влияние анестезии ксеноном и закисью азота на адаптационный и иммунный статус больных раком молочной железы.// Ксенон и инертные газы в отечественной медицине:Cборник.- —  С.4
  170. Ковалев В.В., Костромитина Г.Г., Матковский А.А., Наумов С.А., Якубович О.И. Ксеноновые медицинские технологии в акушерской практике.// Технологии биосферы. – 2012. – № 1;
  171. Bocci V. Oxygen-ozone therapy: a critical evaluation.// Springer Science & Business Media.- 2013.
  172. Madden K.S., Felten D.L. Experimental basis for neural-immune interactions.// Physiological Reviews- 1995.- 75(1).- P.77–106.
  173. Kedzior K., Gellersen H. M., Brachetti, A. K.,  Berlim M. T. Deep transcranial magnetic stimulation (DTMS) in the treatment of major depression: An exploratory systematic review and meta-analysis.// Journal of affective disorders.- 187.- P.73-83.
  174. Вонгай В.Г., Глухенькая Т.А., Назаров Е.И. и др. Адаптационная теория озонотерапии.//Вестник физиотерапии и курортологии.- 2012.- № 5.- С.11-15.
  175. Keck M. E. et all. Neuroendocrine and behavioral effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a psychopathological animal model are suggestive of antidepressant-like effects //Neuropsychopharmacology. – 2001. – Vol. 24(4). – P. 337-349.
  176. Вонгай В.Г., Глухенькая Т.А., Назаров Е.И. Озоно-ксеноновая коррекция стресса. //Медицинский альманах. Одесса.- -3.- C. 189-192.
  177. Бекман И.Н. Мембраны в медицине. Курс лекций «Ядерная медицина».- М.: МГУ Формат, 2011.- С.
  178. Буров Н.Е., Молчанов И.В., Николаев Л. Л. Применение ксенона в отечественной медицине.//Материалы второй конференции анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в отечественной медицине».»-М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2010.- С. 55-74.
  179. Буров Н.Е., Потапов В.Н. Технология ксенон-сберегающей анестезии./ Новые медицинские технологии: Сборник. «Ксенон в медицине»,2002, С. 56-58.
  180. Малинин Н.Н., Орлов А.Н., Сметанников В.П. ПЕРСПЕКТИВЫ промышленного производства КСЕНОНА в РОССИИ/ Презентация НИКИЕТ им. Н.А. Доллежаля, 2009.
  181. Вовк С.М., Елисеев Г.М., Ефимов В.В. Способ ингаляционной анестезии и оборудование для его осуществления./ Патент России №2183476 С2,2002.